Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025
En 2025, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi. Cada uno recibirá un tercio del premio por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunitaria periférica . Sakaguchi demostró la existencia de linfocitos T reguladores (linfocitos T), mientras que Brunkow y Ramsdell descubrieron que el desarrollo y la función de estas células se ven alterados por mutaciones en el gen Foxp3 . Los linfocitos T reguladores son una herramienta importante del organismo para prevenir enfermedades autoinmunes. Podrían utilizarse para combatir tumores, pero actualmente esto solo se está explorando en ensayos clínicos.
La inmunología moderna es un campo en constante evolución. Lo que se mencionaba en los libros de texto hace veinte o treinta años ha sido refutado con frecuencia. Algunos lectores probablemente recordarán la división de un tipo de célula del sistema inmunitario, los linfocitos T , en tres grupos: linfocitos T cooperadores, linfocitos T asesinos y linfocitos T supresores. Sin embargo, la clasificación actual de los linfocitos T es diferente. La existencia de un tercer grupo, los linfocitos T supresores, se mantuvo esquiva durante mucho tiempo. Uno de los galardonados de este año lo logró, pero resultó que, molecularmente, estas células no son lo que se creía. Se les dio un nombre diferente: reguladores T, también conocidos como linfocitos T reguladores o Tregs.
Brevemente sobre los linfocitosLa inmunidad se divide en innata y adquirida (adaptativa). La primera actúa con mayor rapidez, pero es menos selectiva. La segunda tarda más en activarse, pero permite al cuerpo recordar lo que ya ha entrado y atacar el mismo objeto extraño con mayor rapidez la próxima vez. El descubrimiento, que le valió el Premio Nobel, se relaciona con el campo de la inmunidad adquirida.
La inmunidad adaptativa está mediada por dos grupos de células: los linfocitos T y los linfocitos B. Ambos son capaces de unirse a antígenos , moléculas que normalmente son extrañas al organismo. Para ello , los receptores de linfocitos T (TCR) se encuentran en la superficie de los linfocitos T, mientras que los anticuerpos y las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) se encuentran en las membranas de los linfocitos B.
El término " antígeno leucocitario humano " se utiliza a menudo para los humanos, mientras que el término "complejo mayor de histocompatibilidad" se utiliza para otras especies. En este caso, utilizaremos este último término, ya que muchos de los estudios mencionados no se realizaron en humanos.
Las células T maduran y se especializan en el timo , una glándula ubicada detrás del esternón superior en los humanos. Los linfocitos T maduros se dividen en dos grupos. Algunos, llamados linfocitos T citotóxicos (también conocidos como linfocitos T citotóxicos), destruyen las células infectadas que contienen antígenos. Otros, llamados linfocitos T cooperadores , secretan sustancias que influyen en la actividad de otros tipos de células del sistema inmunitario. Los linfocitos citotóxicos se pueden distinguir de los linfocitos T cooperadores por receptores adicionales en sus TCR, llamados grupos de diferenciación (CD). Los linfocitos T citotóxicos tienen moléculas CD8 en su superficie, mientras que los linfocitos T cooperadores tienen moléculas CD4.
Los linfocitos B y T interactúan: en algunos casos, las células B presentan antígenos y otras moléculas a los linfocitos T, que se activan. Además de las células B, otros tipos de células portadoras de uno de los tipos de MHC también pueden presentar antígenos a los linfocitos T; por esta característica, se denominan células presentadoras de antígenos (Fig. 2).
Una célula inmunitaria funcional debe ser hostil a las moléculas de otros organismos y tolerante a las sustancias normales de su propio organismo. Para cumplir estas dos condiciones, se lleva a cabo un proceso de selección entre los linfocitos inmaduros, eliminando aquellos con una reactividad insuficiente o excesiva.
Los TCR y los anticuerpos en la superficie de los linfocitos B tienen el potencial de distinguir una gran cantidad de antígenos (más de 10 15 ), ya que en cada nuevo linfocito, los genes de estos receptores se reensamblan a partir de varios fragmentos de ADN. Algunos de estos fragmentos se intercambian durante una reorganización cromosómica especial (véase recombinación V(D)J ), mientras que otros se eliminan, lo que resulta en que cada linfocito reciba un conjunto único de TCR o anticuerpos.
No todos los TCR resultantes responden a los antígenos y MHC deseados, y no todos los linfocitos T poseen la cantidad óptima de receptores en su superficie. Algunos linfocitos T son incapaces de unirse a moléculas de ninguno de los complejos mayores de histocompatibilidad (sus futuros linfocitos T citotóxicos o auxiliares se exponen primero a células presentadoras de antígenos especializadas en el timo). Algunos, por el contrario, se unen a ellos con tanta fuerza que perciben los MHC como antígenos. Tanto los linfocitos T hipoactivos como los hiperactivos se destruyen en el lugar de su maduración. Como resultado, solo sobrevive alrededor del tres por ciento de todos los linfocitos T inmaduros del timo.
Sin embargo, dicha selección no es inmune a errores. Si bien los mecanismos para corregir dichos errores en otro proceso crucial —la replicación del ADN— se conocen desde hace tiempo (se trata de la reparación , cuyos mecanismos se han estudiado desde la década de 1960), el mecanismo para detener la ausencia de células en el timo que desencadenan una respuesta inmunitaria al encontrarse con moléculas de las propias células del organismo ha eludido a los biólogos durante mucho tiempo.
Durante mucho tiempo, la existencia de un mecanismo de corrección de errores tímicos fue esquiva, a pesar de su evidente existencia. Por ejemplo, en 1973, William Penhale demostró que el 60 % de las ratas Wistar desarrollaron tiroiditis tras la timectomía (véase W. Penhale et al., 1973. Tiroiditis espontánea en ratas Wistar timectomizadas e irradiadas ). Esto sería improbable si se destruyeran en el timo todos los linfocitos T responsables de la reacción autoinmune.
Se creía que existían linfocitos T supresores : linfocitos que, al igual que los linfocitos T citotóxicos, portaban moléculas CD8 en sus membranas (véase, por ejemplo, J. Gray, M. Hirokawa, D. Horwitz, 1994. «El papel del factor de crecimiento transformante beta en la generación de supresión: una interacción entre células CD8+ T y NK» ). Se sabía que, de alguna manera, suprimían la producción de anticuerpos por otras células, pero no se pudo determinar con exactitud cómo se producía esta supresión. Además, no se encontraron moléculas marcadoras que pudieran distinguir inequívocamente a los supresores de otros linfocitos T.
Investigación NobelEn 1982, el inmunólogo japonés Simon Sakaguchi realizó un experimento similar al de Penhale. Extirpó el timo de ratones de laboratorio hembra de tres días de edad, que presentaban signos de inflamación ovárica. Sin embargo, al inyectarles células T con ciertas moléculas marcadoras, su salud mejoró (S. Sakaguchi, T. Takahashi, Y. Nishizuka, 1982. Estudio sobre eventos celulares en la ooforitis autoinmune posttimectomía en ratones. II. Requerimiento de células Lyt-1 en ratones hembra normales para la prevención de la ooforitis ).
Años después, los biólogos aclararon qué células T "calman" el sistema inmunitario de los animales sin timo. Resultó que se trata de linfocitos con moléculas CD25 y CD4 en su superficie.
El CD25 forma parte del receptor de la interleucina-2 , una sustancia señalizadora que también detectan algunos linfocitos T citotóxicos con CD8 en sus membranas. Esto pudo haber dado lugar a la impresión inicial de que los linfocitos T supresores eran linfocitos con CD8.
En 1995, Sakaguchi refinó su experimento anterior, esta vez inyectando ratones privados de timo solo con células CD25 y CD4 de bazos extraños o todas las células del bazo del donante excepto las de interés. Los ratones a los que se les extirpó el timo pero recibieron todas las células del bazo del donante sirvieron como controles. Las reacciones autoinmunes se desarrollaron solo en aquellos que carecían de linfocitos con marcadores CD25 y CD4 (Fig. 3). Estas células también influyeron en el rechazo de tejidos en otros ratones: en su ausencia, la respuesta inmunitaria a los trasplantes fue más fuerte (véase S. Sakaguchi et al., 1995. Immunologic Self-Tolerance Maintained by Activated T Cells Expressing IL-2 Receptor α-Chains (CD25). Breakdown of a Single Mechanism of Self-Tolerance Causes Various Autoimmune Diseases ).
En un estudio de 1995, se privó a animales de experimentación no solo del timo, sino también de los linfocitos correspondientes en las estructuras periféricas del sistema inmunitario, los ganglios linfáticos. Esto significa que los ratones ya no tenían sus propios linfocitos CD25 y CD4.
Los linfocitos T con CD4 y CD25 en su superficie se denominaban células T reguladoras (Treg). En 2003, los biólogos identificaron otra característica molecular clave de las Treg: poseen un gen activo llamado Foxp3 . Si este gen se desactiva, se potencia la respuesta inmunitaria del organismo tanto a estructuras propias como ajenas.
El gen Foxp3 fue descubierto dos años antes por otros dos premios Nobel, Mary Brunkow y Fred Ramsdell. Junto con otros investigadores de Celltech Bioscience, estudiaban ratones con la mutación scurfy. Los ratones macho con esta mutación sufren anemia y diarrea, presentan un exceso de glóbulos blancos, piel escamosa, gónadas subdesarrolladas y un peso extremadamente bajo. Estos ratones viven menos de un mes. Los humanos presentan un síndrome similar, el IPEX (desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía o síndrome ligado al cromosoma X).
Dado que las mujeres no suelen presentar este conjunto de síntomas, los científicos plantearon la hipótesis de que la mutación scurfy afecta a un gen del cromosoma X (las mujeres tienen dos, y la presencia de una copia normal puede compensar el defecto del segundo cromosoma X). Los investigadores localizaron la región del cromosoma afectada por la mutación y denominaron al gen que descubrieron ( Foxp3 ). El producto de este gen se conoció como scurfin. También se ha encontrado un gen homólogo responsable del síndrome de desregulación inmunitaria en humanos (véase C. Bennett et al., 2001. El síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligado al cromosoma X (IPEX) está causado por mutaciones de FOXP3 ). Se ha demostrado que si se administra una copia funcional de Foxp3 a las células CD4 o se "activa" una copia existente, estos linfocitos se vuelven reguladores.
Capítulos enteros en los libros de texto de inmunología se dedican actualmente a los linfocitos T reguladores. Se sabe que casi todas estas células adquieren sus capacidades reguladoras en el timo, aunque un pequeño número de Tregs las desarrollan en la periferia del sistema inmunitario. Además, es posible crear linfocitos T reguladores inducidos in vitro.
Aplicaciones potencialesLas células T reguladoras aún no se han incorporado a la práctica médica, pero ya se están realizando ensayos clínicos que exploran su uso. Actualmente, hay aproximadamente doscientos ensayos de células Treg registrados en el sitio web clinicaltrials.gov . Sin embargo, se desconoce el estado de algunos de ellos.
Se puede aumentar el número y la actividad de los linfocitos T reguladores. Esto debería ser útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y alergias, así como en la prevención del rechazo de órganos y tejidos durante el trasplante. Reducir el número de Tregs o su actividad probablemente será útil en la lucha contra los tumores malignos.
Las células Treg pueden ser activadas por la interleucina-2 (IL-2), que posteriormente se elimina del organismo y se reintroduce. En teoría, esto podría ayudar a combatir la diabetes tipo 1 autoinmune. Sin embargo, los ensayos clínicos aún no han demostrado la eficacia de este tratamiento. Como mínimo, una sola administración de linfocitos T reguladores es insuficiente (C. Bender et al., 2024. Un ensayo aleatorizado de fase 2 con linfocitos T reguladores autólogos policlonales expandidos en niños con diabetes tipo 1 de nueva aparición ).
Sin embargo, un método similar funcionó en el caso de la dermatitis atópica (J. Silverberg et al., 2024. El agonista del receptor de interleucina-2 selectivo de células T reguladoras rezpegaldesleukin en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel: dos ensayos de fase 1b aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo ). Sin embargo, en este caso, las células T reguladoras se expusieron a IL-2 sin ser eliminadas del cuerpo.
También es posible crear células T reguladoras de diseño: reemplazando algunos de sus receptores por otros que se unan al antígeno deseado. Por ejemplo, estas células Treg modificadas podrían aliviar la enfermedad celíaca . En esta enfermedad, mutaciones en varios genes hacen que el gluten de los cereales se una con demasiada fuerza a los glóbulos blancos, lo que desencadena inflamación en el intestino delgado. En un estudio reciente con ratones, científicos suizos utilizaron linfocitos Treg que se unen a los componentes del gluten (R. Porret et al., 2025. Edición precisa de receptores de células T reguladoras para la enfermedad celíaca ). En respuesta a la administración de gluten por sonda, estas células migraron al intestino y suprimieron la actividad de las células T auxiliares, que de otro modo potenciarían la respuesta inmunitaria al gluten.
Los linfocitos T reguladores promueven el crecimiento tumoral al suprimir la actividad de las células inmunitarias que los atacan. Por lo tanto, debilitar la actividad de los Tregs facilita el control tumoral. Investigadores de Bayer intentaron esto en la práctica. Utilizaron un anticuerpo que desarrollaron y que se une a uno de los receptores en la superficie de los Tregs intratumorales (H. Roider et al., 2024. Selective depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells with BAY 3375968, a novel Fc-optimized anti-CCR8 antibody ). Los linfocitos T reguladores marcados con estos anticuerpos atacaron las células citotóxicas, reduciendo así el tamaño del tumor.
Células T reguladoras y nativas de RusiaPor supuesto, los actuales premios Nobel no son los únicos que han estudiado (y están estudiando) el tema de los linfocitos T reguladores. Uno de los investigadores destacados en este campo es el ruso Alexander Rudensky . Al igual que Sakaguchi (S. Hori et al., 2003. Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3 ) y Ramsdell (R. Khattri et al., 2003. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells ), publicó un artículo en 2003 sobre la importancia del gen Foxp3 para el desarrollo de las células Treg (J. Fontenot et al., 2003. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells ). Además, los trabajos de Rudensky y Ramsdell se publicaron en el mismo número de la revista Nature Immunology y se encuentran allí en páginas adyacentes.
Finalmente, Rudensky, Sakaguchi y Ramsdell compartieron otro premio científico sueco en 2017: el Premio Crafoord (Crafoordpriset). En lugar de la categoría de "Fisiología o Medicina", este premio reconoce la investigación en el campo de la poliartritis. La poliartritis es un término utilizado para describir inflamaciones articulares múltiples, generalmente causadas por enfermedades autoinmunes. Los logros relacionados con su estudio se clasificaron en una categoría aparte debido a que uno de los fundadores del premio, Holger Crafoord, padeció artritis reumatoide al final de su vida.
Como sabemos, las células Treg pueden utilizarse teóricamente para combatir enfermedades autoinmunes. Esto explica la denominación del Premio Crafoord 2017: «por los descubrimientos relacionados con las células T reguladoras que contrarrestan las respuestas inmunitarias inapropiadas en la artritis y otras enfermedades autoinmunes». Se desconoce por qué Rudensky no figuraba entre los galardonados con el otro premio de la Real Academia Sueca de Ciencias. Sin embargo, el comunicado de prensa ampliado sobre el Premio Nobel de este año menciona su trabajo, junto con el de otros investigadores de células Treg.
Svetlana Yastrebova
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