Entenda o impacto de descoberta vencedora do Nobel no tratamento de doenças

O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido, no último dia 6 de outubro, aos imunologistas Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi por descobertas que explicam um dos mecanismos mais delicados do organismo humano: a tolerância imunológica periférica. Esse processo é responsável por distinguir as células e moléculas normais produzidas pelo corpo daquelas geradas por patógenos ou células cancerosas, impedindo que o sistema de defesa volte suas armas contra o próprio organismo.

Os três cientistas laureados ajudaram a explicar como um grupo especial de células, as células T reguladoras (Tregs), desempenha o papel de “freio” do sistema imunológico. Os trabalhos produzidos por eles nos últimos 30 anos abriram caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos contra doenças autoimunes (tais quais diabetes, lúpus e esclerose múltipla), rejeição de transplante de medula óssea e até tumores cancerígenos.

“Até meados da década de 1990, acreditava-se que o controle do sistema imune era realizado apenas pela chamada tolerância central, a qual seria responsável por conduzir uma varredura nas células presentes no organismo, identificar aquelas problemáticas e eliminá-las”, conta o imunologista Luiz Vicente Rizzo, diretor de Pesquisa do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein. “No entanto, com a descoberta das Tregs, passou-se a entender que essa atividade era um pouco mais complexa, e que um segundo mecanismo entrava em ação, a tolerância periférica.”

Como age a tolerância periférica

O nome do mecanismo faz referência aos locais onde as células T reguladoras são encontradas. Enquanto o processo central atua nos órgãos linfoides — como o timo, a medula óssea, o baço e as amígdalas —, seu complemento periférico age nos tecidos não linfoides. Dentre eles estão a pele, as mucosas e o fígado, por exemplo.

Nessas regiões, as Tregs realizam uma segunda ronda no organismo para tentar encontrar células infectadas com agentes desconhecidos que escapam do extermínio da tolerância central. Se algum “invasor” for identificado, elas agem liberando citocinas inibidoras, que aniquilam o agente externo.

Os pesquisadores perceberam que, ao delimitar o direcionamento dos alvos e manipular a ativação das células T reguladoras, elas poderiam ser utilizadas como abordagem imunoterápica. “As Tregs têm um potencial enorme do ponto de vista mecanístico para ajudar no tratamento de câncer e doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), uma das complicações mais temidas em relação ao transplante de medula óssea”, avalia Rizzo.

Em quadros de câncer, é possível programar essas células para elas atacarem especificamente as células tumorais. É justamente assim que funciona o tratamento com inibidores de checkpoint, medicamentos que têm ganhado destaque no combate a tumores pulmonares, renais, urológicos, de cabeça e pescoço, entre outros.

Hoje, mais de 200 ensaios clínicos exploram formas de potencializar ou bloquear as Tregs. “Os desafios para desenvolver abordagens com o mecanismo são os mesmos de qualquer outra terapia celular, com o agravante de que as células T reguladoras são dependentes de citocinas que as próprias moléculas estranhas produzem”, destaca o imunologista do Einstein. Isso significa que, logo quando as células infectadas são exterminadas, as Tregs também desaparecem. Daí porque é muito difícil analisá-las.

Sequência de descobertas

Segundo o Comitê do Prêmio Nobel, experimentos realizados desde a década de 1940 já demonstravam que o organismo é capaz de aprender a tolerar tecidos estranhos quando exposto a eles ainda durante o desenvolvimento embrionário. Essa ideia foi o que deu origem ao conceito de tolerância central.

Contudo, descobriu-se que essa “peneira central” não era perfeita, e que alguns linfócitos perigosos conseguiam escapar e cair na circulação sanguínea. Nos anos 1970, alguns pesquisadores falavam em “células T supressoras”, que poderiam continuar a missão da tolerância imunológica em outras partes do corpo, mas a hipótese se perdeu por falta de evidências e marcadores confiáveis.

A ideia só renasceu em 1995, quando o japonês Shimon Sakaguchi realizou uma série de experimentos com camundongos sem timo. Esses animais, assim como os seres humanos, são bastante vulneráveis ao desenvolvimento de doenças autoimunes severas e, na ausência de um de seus principais órgãos linfáticos, era esperado que sucumbissem a elas.

O que se percebeu, no entanto, foi que um pequeno grupo de células T CD4+ expressando a molécula CD25 (atualmente conhecidas como Tregs) podia suprimir as reações autoimunes e restaurar a resistência nos camundongos. Era a primeira demonstração publicada em um periódico de que existia uma linhagem especializada de linfócitos para frear a resposta imunológica em regiões periféricas.

Enquanto Sakaguchi identificava a célula reguladora, do outro lado do Pacífico, nos Estados Unidos, os pesquisadores Mary Brunkow e Fred Ramsdell investigavam um fenômeno intrigante em ratos mutantes conhecidos como scurfy – animais que morriam jovens por uma inflamação autoimune sistêmica devastadora. Em estudos de 2001, usando técnicas de clonagem e sequenciamento, eles descobriram que o defeito estava associado a um gene até então desconhecido, localizado no cromossomo X.

Nomeado de FOXP3, ele foi corrigido e reintroduzido nos ratos. Isso fez com que os animais fossem curados, em uma prova inequívoca de que o gene atuava como uma espécie de “maestro” da tolerância imunológica. Logo depois, mutações no mesmo gene foram identificadas em meninos diagnosticados com desregulação imunológica, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao cromossomo X (IPEX), uma doença rara e fatal caracterizada por autoimunidade múltipla. Assim, concluiu-se que aquilo que se via em camundongos sobre tolerância imunológica também valia para os humanos.

Em artigo publicado em 2003, Sakaguchi demonstrou que o FOXP3 era expresso exclusivamente nas células Tregs, e que sua ativação podia transformar células T comuns em Treg funcionais. Paralelamente, Ramsdell e o pesquisador Alexander Rudensky confirmaram que a ausência de FOXP3 elimina completamente as Tregs, levando à autoimunidade fulminante. Com isso, concluiu-se que uma única célula Treg e um único gene FOXP3 são suficientes para manter a autodefesa sob controle. Sem eles, o sistema imunológico volta-se contra o próprio corpo.

Esses achados estimularam novas pesquisas nas décadas seguintes. “Pesquisadores no mundo inteiro já estão trabalhando com esse mecanismo de indução de tolerância, mas eu acredito que o reconhecimento pelo Comitê do Prêmio Nobel vai chamar a atenção da população geral para o tema”, analisa Rizzo. “Essa maior visibilidade também pode se reverter no repasse de mais financiamento para os projetos envolvidos com esse tipo de abordagem.”

Fonte: Agência Einstein

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