Wetenschappers ontdekken geheime hersentrigger achter dementie

Wetenschappers hebben een nieuwe boosdoener geïdentificeerd die dementie kan veroorzaken: vrije radicalen uit specifieke delen van de stervormige hersenondersteunende cellen, astrocyten genaamd.

Onderzoekers van Weill Cornell Medicine in New York richtten hun onderzoek op mitochondriën, kleine structuren in astrocyten en andere cellen die voedingsstoffen uit voedsel opnemen en deze omzetten in chemische energie.

Hoewel mitochondriën het grootste deel van de energie produceren die het lichaam nodig heeft om te functioneren, scheiden ze ook reactieve zuurstofsoorten (ROS) uit, moleculen die algemeen bekend staan ​​als vrije radicalen. Bij normale niveaus helpen ROS bij het reguleren van essentiële celfuncties, maar overmatige of slecht getimede productie kan cellen beschadigen.

Bij zieke astrocyten zorgden externe factoren, zoals ontstekingsmoleculen of amyloïde-bèta-eiwitten die verband houden met de ziekte van Alzheimer, ervoor dat een specifieke plek in de mitochondriën op het verkeerde moment en de verkeerde plek te veel ROS produceerde.

Toen het team een ​​stof genaamd S3QEL toediende aan muizen met frontotemporale dementie, werden astrocyten minder geactiveerd, namen de ontstekingssignalen in de hersenen af ​​en was er een afname van tau-eiwitten die verband houden met dementie.

Opmerkelijk genoeg deden deze effecten zich ook voor toen de behandeling pas werd gestart nadat de dementiesymptomen al waren begonnen.

Het team meldde ook dat muizen die de experimentele behandeling via hun voedsel kregen toegediend, langer leefden dan muizen die standaardbrokjes zonder S3QEL kregen.

Het proces is zeer gericht. Het omvat specifieke signalen die vrije radicalen activeren op een specifieke locatie in de mitochondriën van de cel, waardoor schade ontstaat aan een selecte groep eiwitten.

Ze gaven het medicijn aan muizen door het te mengen met hun speciale voer of door het te injecteren. Vervolgens behandelden ze de muizen met dementie enkele maanden. Om te zien of het medicijn werkte, zochten ze naar belangrijke veranderingen.

Ze testten het gedrag van de muizen, zoals hun beweging en coördinatie, om te zien of hun symptomen verbeterden. Ze controleerden de hersenen van de muizen ook onder een microscoop op tekenen van ontsteking en schadelijke eiwitten nadat ze waren gestorven.

Lees meer

Tegelijkertijd voerden ze in het laboratorium een ​​experiment uit met hersencellen, waaronder neuronen, astrocyten en microglia, afkomstig van genetisch gemodificeerde muizenjongen.

Ze fokten muizen die genetisch waren uitgerust om CIII te omzeilen. Vervolgens namen ze kweekmonsters van astrocyten in hun hersenen.

Het team wilde bewijzen dat hun bevindingen specifiek te danken waren aan het Complex III (CIII)-pad in astrocyten, het specifieke proces in de mitochondriën waarbij Complex III schadelijke vrije radicalen genereert die schade toebrengen aan astrocyten in de hersenen en andere cellen in het hele lichaam.

De S3QEL-verbindingen zijn specifiek ontworpen om op dit pad in de mitochondriën in te werken, in de hoop de productie van vrije radicalen te verminderen.

Er werd ontdekt dat schadelijke vrije radicalen die door astrocyten worden uitgestoten, genen activeren waarvan bekend is dat ze hersenontstekingen veroorzaken.

Maar toen ze de experimentele stof toedienden, werd die reactie minder, vergelijkbaar met het zachter zetten van de volumeknop van een stereo-installatie.

Vervolgens behandelde het team de zieke muizen met S3QEL of een placebo en voerde een reeks testen uit gedurende een aantal weken om hun beweging, coördinatie en algemene activiteitsniveau te beoordelen. Zo wilden ze zien of de behandeling hun dagelijks functioneren en symptomen verbeterde.

De zieke muizen vertoonden abnormale krommingen van de poten als ze bij de staart werden vastgehouden. Dit is een reflex die wijst op een slechte motoriek. Door het medicijn werd dit echter verholpen.

Toen de muizen op humane wijze werden geëuthanaseerd, ontdekten onderzoekers dat de behandelde muizen minder ontstekingsmarkers in hun hersenen hadden en minder geactiveerde microglia, de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel.

Ook bevatten ze minder giftige tau-eiwitten, waarvan wordt aangenomen dat ze een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.

In gezonde hersencellen helpt tau interne structuren te stabiliseren. Maar bij dementie laten ze los en klonteren ze samen tot giftige kluwens in neuronen, wat uiteindelijk leidt tot hun dood.

In een aparte groep muizen die niet werden geëuthanaseerd, leefden de behandelde muizen bovendien 17 tot 20 procent langer dan hun soortgenoten die een placebo kregen.

Corresponderende auteur Dr. Adam Orr zei: 'Het onderzoek heeft onze manier van denken over vrije radicalen echt veranderd en veel nieuwe onderzoeksmogelijkheden geopend.'

Momenteel richten de meeste behandelingen voor Alzheimer zich rechtstreeks op de belangrijkste eiwitten, waaronder tau en amyloïde plaques in neuronen.

Maar de nieuwste bevindingen van Weill Cornell hebben voor het eerst een nieuw doelwit geïdentificeerd: overactieve astrocyten.

Zij stellen dat een effectieve behandeling van de neurodegeneratieve ziekte niet alleen draait om het opruimen van afvalstoffen, zoals overtollig tau, uit de neuronen, maar ook om het kalmeren van de ontsteking die de schade doet toenemen.

Hoewel het nog jaren zal duren om een ​​medicijn voor menselijk gebruik te ontwikkelen en testen, wijst dit werk op een toekomst waarin dementie onder controle kan worden gehouden met een doelgericht, goed verdragen medicijn dat het verwoestende verloop van de ziekte vertraagt.

De resultaten van hun onderzoek zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Metabolism .

Naar schatting lijden zeven miljoen Amerikanen aan dementie. Ongeveer 6,7 miljoen van die gevallen betreft specifiek de ziekte van Alzheimer.