Eplontersen: nuovo oligonucleotide antisenso per una malattia rara

L'amiloidosi associata alla transtiretina (ATTR) è causata da un anormale ripiegamento della transtiretina (TTR), la proteina di trasporto epatica dell'ormone tiroideo tiroxina. Questa proteina si accumula nei tessuti e ne compromette la funzionalità, il che può portare, tra le altre cose, a disturbi cardiaci o neurologici. Esistono forme di ATTR sia ereditarie (ereditarietà, hATTR) che non ereditarie (wild-type). L'ATTR con cardiomiopatia (ATTR-CM) colpisce principalmente il cuore, mentre l'ATTR con polineuropatia (ATTR-PN) colpisce il sistema nervoso periferico. Si stima che in tutto il mondo ci siano fino a 40.000 pazienti affetti da hATTR-PN.

Diversi farmaci sono già approvati per il trattamento di questa grave malattia. Il nuovo principio attivo eplontersen (Wainzua® 45 mg soluzione iniettabile in penna preriempita, Astra-Zeneca), come patisiran , vutrisiran e inotersen, è approvato per il trattamento di adulti con hATTR-PN in stadio 1 e 2. Secondo le informazioni sul prodotto di Wainzua, i medici possono continuare il trattamento nei pazienti la cui malattia progredisce allo stadio 3 se i benefici superano i rischi.

Come l'inotersen, l'eplontersen è un oligonucleotide antisenso (ASO). Il nuovo farmaco è un ASO coniugato con N-acetilgalattosammina (GalNAc). Il coniugato con GalNAc consente il rilascio mirato dell'ASO negli epatociti, il sito primario di produzione di TTR. Il legame selettivo dell'eplontersen all'mRNA di TTR ne determina la degradazione e ne impedisce la sintesi.

L'approvazione di eplontersen si basa sui dati dello studio di fase III NeuroTTRasform. In questo studio, 144 pazienti con hATTR-PN sono stati trattati con 45 mg di eplontersen per via sottocutanea ogni quattro settimane fino alla settimana 65. Una coorte di pazienti trattati con placebo, provenienti dallo studio pivotal su inotersen (NEURO-TTR), è servita da controllo esterno. Questa coorte ha ricevuto iniezioni sottocutanee di placebo una volta alla settimana. Entrambi gli studi avevano criteri di inclusione identici.

Gli endpoint co-primari nell'analisi includevano la variazione percentuale rispetto al basale della concentrazione sierica di TTR alla settimana 65 e la variazione rispetto al basale del punteggio di compromissione della neuropatia modificata +7 (mNIS+7).

Dopo 65 settimane, la concentrazione sierica media di TTR si è ridotta di circa l'80% rispetto al basale nella coorte trattata con eplontersen, rispetto a una riduzione di circa il 10% nel braccio placebo esterno. Il deterioramento della funzione neurologica (corrispondente a un aumento del punteggio mNIS+7) è risultato significativamente inferiore nella coorte trattata con eplontersen alla settimana 66 rispetto al braccio placebo: l'aumento medio della media dei minimi quadrati (LS) nella coorte attiva è stato di 3,2 punti rispetto al basale. L'aumento nel gruppo placebo esterno è stato di 26,3 punti.