Eplontersen: Nuevo oligonucleótido antisentido para una enfermedad rara

La amiloidosis asociada a la transtiretina (ATTR) se debe al plegamiento incorrecto de la transtiretina (TTR), la proteína transportadora hepática de la hormona tiroidea tiroxina. Esta proteína se acumula en los tejidos y altera su función, lo que puede provocar, entre otras cosas, trastornos cardíacos o neurológicos. Existen formas hereditarias de ATTR (hATTR) y no hereditarias (naturales). La ATTR con miocardiopatía (ATTR-CM) afecta principalmente al corazón, mientras que la ATTR con polineuropatía (ATTR-PN) afecta al sistema nervioso periférico. Se estima que hay hasta 40.000 pacientes con hATTR-PN en todo el mundo.

Varios medicamentos ya están aprobados para el tratamiento de esta grave enfermedad. El nuevo principio activo, eplontersen (Wainzua® 45 mg solución inyectable en pluma precargada, Astra-Zeneca), al igual que el patisirán , el vutrisirán y el inotersén, está aprobado para el tratamiento de adultos con hATTR-PN en estadios 1 y 2. Según la información del producto Wainzua, los médicos pueden continuar el tratamiento en pacientes cuya enfermedad progresa al estadio 3 si los beneficios superan los riesgos.

Al igual que el inotersén, el eplontersen es un oligonucleótido antisentido (ASO). El nuevo fármaco es un ASO conjugado con N-acetilgalactosamina (GalNAc). El conjugado con GalNAc permite la administración dirigida del ASO a los hepatocitos, el principal sitio de producción de TTR. La unión selectiva del eplontersen al ARNm de TTR provoca su degradación e impide su síntesis.

La aprobación de eplontersen se basa en datos del estudio de fase III NeuroTTRansform. En este estudio, 144 pacientes con PN-ATTRh recibieron 45 mg de eplontersen por vía subcutánea cada cuatro semanas hasta la semana 65. Una cohorte de pacientes placebo del estudio pivotal de inotersén (NEURO-TTR) sirvió como control externo. Esta cohorte recibió inyecciones subcutáneas de placebo una vez a la semana. Ambos estudios cumplieron los mismos criterios de inclusión.

Los criterios de valoración coprincipales del análisis incluyeron el cambio porcentual desde el valor inicial en la concentración sérica de TTR en la semana 65 y el cambio desde el valor inicial en la puntuación de deterioro neuropático modificado +7 (mNIS+7).

Tras 65 semanas, la concentración sérica media de TTR se redujo aproximadamente un 80 % con respecto al valor inicial en la cohorte de eplontersen, en comparación con una reducción de aproximadamente el 10 % en el grupo placebo externo. El deterioro de la función neurológica (correspondiente a un aumento en la puntuación mNIS+7) fue significativamente menor en la cohorte de eplontersen en la semana 66 en comparación con el grupo placebo: el aumento medio de la media de mínimos cuadrados (MC) en la cohorte activa fue de 3,2 puntos con respecto al valor inicial. El aumento en el grupo placebo externo fue de 26,3 puntos.