Alzheimer, hier sind die neuen Proteine, die die Krankheit verhindern

Wenn Proteine ​​gestresst werden, verlieren sie ihre Kapazität und Zellen reduzieren ihre Funktionalität. In diesem Fall handelt es sich um das Protein TDP-43, dessen Ansammlung in Form von Aggregaten mit neuronalem Tod in Verbindung gebracht wird und ein Marker für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer und Frontotemporale Demenz (FTDL) ist. Der Körper verfügt im gesunden Zustand über einen Schutzmechanismus, die Sumoylierung, die die Aggregation von TDP-43 verhindert. In einer kürzlich in Science Advances veröffentlichten Studie haben Serena Carra, Professorin der Abteilung für Biomedizin, Stoffwechsel- und Neurowissenschaften von Unimore, und das Forschungsteam der Universität Modena und Reggio Emilia den Mechanismus entdeckt, der die Sumoylierung von TDP-43 aktiviert, und damit konkrete Grundlagen für die Erforschung neuer therapeutischer Ziele in naher Zukunft gelegt.

Was ist TDP-43-Protein?

Das Protein TDP-43 bindet zahlreiche RNAs und reguliert deren Funktionalität. Andererseits stabilisiert RNA das TDP-43-Protein und verhindert dessen Aggregation, die zu einem Verlust seiner Funktionalität führt. Unter Stressbedingungen kann es jedoch vorkommen, dass TDP-43 RNA nicht effizient bindet und anfällig wird, sodass die Zelle einen Schutzmechanismus aktiviert: die Sumoylierung. Das heißt, die Zelle greift SUMO-Tags (insbesondere SUMO2/3) auf dem TDP-43-Protein an.

Es gibt ein spezielles Enzym, das diese Funktion erfüllt und das von der Forschungsgruppe von Professor Carra identifiziert wurde: Es heißt PIAS4 und ist wie ein Wächter, der die wehrlosen TDP-43-Moleküle beschützt und durch Summierung ihre Löslichkeit unter gefährlichen Bedingungen aufrechterhält.

Bei Menschen mit sporadischen und familiären Formen von ALS und frontotemporaler Demenz kann der PIAS4-Gatekeeper gefährdete TDP-43-Moleküle nicht schützen und dieser Schutzmechanismus wird defekt. Zukünftige Studien werden untersuchen, ob dieser Mechanismus auch bei den 50 % der Alzheimer-Patienten verändert ist, die TDP-43-Aggregate aufweisen.

Mechanismus der Sumoylierung aufgeklärt

Laut Carra „sind die Hauptfunktionen von TDP-43, sein Vorkommen in Aggregaten in den Zellen von Patienten, die an ALS und frontotemporaler Demenz leiden, sowie die schädlichen Auswirkungen seiner Aggregation seit etwa 20 Jahren bekannt“. Und er fährt fort: „Allerdings hatte niemand die Bedeutung des Sumoylierungsmechanismus und seine Schutzfunktion für das TDP-43-Protein vollständig verstanden. Im Jahr 2019 wurde uns klar, dass dieser Mechanismus fahrlässig übersehen worden war, und wir eröffneten eine neue Forschungsrichtung.“ Der Wissenschaftler betont: „Heute haben wir gezeigt, dass die Sumoylierung das TDP-43-Protein stabil hält und in der Lage ist, seine Aggregation unter Stressbedingungen zu verhindern, wodurch die für das Zellleben notwendigen Funktionen aufrechterhalten werden. Dieser Schutzmechanismus betrifft nicht alle TDP-43-Moleküle, sondern nur diejenigen, die sich aufgrund von Stress in einer gefährlichen Situation befinden und ihren „Lebenspartner“ RNA nicht effizient binden. Zukünftige Studien müssen klären, ob neue pharmakologische Ansätze, die auf eine Steigerung der Aktivität des TDP-43-Gatekeepers PIAS4 und dieses Schutzmechanismus, der Sumylierung, abzielen, in der Lage sein werden, der TDP-43-Aggregation bei Patienten mit ALS und frontotemporaler Demenz entgegenzuwirken.“

Die Forschung

Carra konnte dank des Beitrags von drei Organisationen, die sich der Forschungsförderung verschrieben haben, Forschungen zu den molekularen Mechanismen der Amyotrophen Lateralsklerose und der Frontotemporalen Demenz durchführen: dem Mid-Career Grant, der 2022–23 von der Fondazione Armenise Harvard und Airalzh Onlus finanziert wird und Forschern vorbehalten ist, die die Mitte ihrer Karriere erreicht haben und ihre Forschung in einer kritischen Phase ihrer beruflichen Laufbahn fortsetzen möchten, sowie mehreren Stipendien, die seit 2014 von der Fondazione AriSLA im Rahmen ihrer jährlichen Ausschreibungen zur Finanzierung innovativer Forschungsprojekte zu ALS unterstützt werden und nach einer strengen wissenschaftlichen Bewertung ausgewählt werden.

„Um gute Forschung zu betreiben und solide und konkrete Ergebnisse zu erzielen, sind Engagement, kritisches Denken und Weitsicht erforderlich“, so Carra abschließend. „Die Ergebnisse dieser Studie basieren auf einer Intuition, die vor mehr als 5 Jahren geboren wurde, aber die Fähigkeit, ihre Bedeutung zu erkennen, basiert auf Erfahrung. Nur dank langjähriger Studien über die Mechanismen der Qualitätskontrolle neuronaler Zellen und darüber, wie sie auf Stressbedingungen reagieren, war es möglich, eine Intuition in ein wissenschaftliches Ergebnis umzuwandeln, das uns hilft, besser zu verstehen, warum sich TDP-43 aggregiert, und auf dessen Grundlage wir neue pharmakologische Ansätze entwickeln können.“