Studie deckt Hauptursache für aggressiven Eierstockkrebs auf

Obwohl Eierstockkrebs nur 3 % aller weiblichen Tumoren ausmacht, ist er die fünfthäufigste Krebstodesursache bei Frauen. Schätzungen zufolge werden bis 2024 in Spanien fast 3.800 Frauen mit dieser Krankheit diagnostiziert. Eine neue Studie erklärt nun die genetischen Grundlagen einer seltenen und aggressiven Form von Eierstockkrebs und bietet einen potenziellen Ansatz für neue Behandlungen.

Es handelt sich um hochgradiges seröses Karzinom, die häufigste Form von Eierstockkrebs. Es wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt und entwickelt Resistenzen gegen gängige Chemotherapien. Die zugrunde liegende Genetik ist komplex und weist zahlreiche Veränderungen und genetische Instabilitäten auf. Eines der beteiligten Gene ist CDK12, ein onkogener Auslöser, der auch mit anderen Krebsarten wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Magenkrebs in Verbindung gebracht wird.

In dieser neuen, in PNAS veröffentlichten Studie verwendeten Forscher der University of Michigan (USA) ein neuartiges Mausmodell und zeigten, dass CDK12 als Tumorsuppressor wirkt und die Entstehung hochgradiger seröser Karzinome im Eileiter der Maus, dem menschlichen Eileiter, fördert. Ein vielversprechender Degrader, der auf CDK12 und ein verwandtes Gen, CDK13, abzielt, kann diese Tumore zerstören.

„Dies ist der erste Nachweis in einem Mausmodell, dass CDK12 bei dieser Krebsart eine tumorsuppressive Rolle spielt. Wenn CDK12 inaktiviert wird, wachsen Tumore viel schneller und die Mäuse sterben früher, was zeigt, dass es sich um eine aggressivere Form der Krankheit handelt“, sagte Arul M. Chinnaiyan , Co-Leitautor der Studie.

Das in dieser Arbeit verwendete Mausmodell war entscheidend für die Entdeckung. Es basierte auf einem zuvor von Kathleen R. Cho entwickelten gentechnischen Modell, bei dem drei Gene, die bekanntermaßen die Entwicklung von hochgradigem serösem Karzinom hemmen, aus dem Eileiter der Maus entfernt wurden. In diesem Fall wurde CDK12 hinzugefügt, um eine vierfache Geninaktivierung zu erreichen.

Durch das Ergebnis konnten die Forscher feststellen, dass die Inaktivierung von CDK12 nicht nur aggressives Tumorwachstum förderte, sondern auch eine zelluläre Immunantwort auslöste.

Darüber hinaus identifizierten die Forscher ein assoziiertes Gen, CDK13, als Ziel für einen CDK12-Degrader oder -Inhibitor. Diese Strategie reduzierte das Tumorwachstum, was darauf hindeutet, dass eine Kombinationstherapie bei dieser Untergruppe von Eierstockkrebs wirksam sein könnte.

Obwohl es einige Verbesserungen bei der Behandlung von hochgradigem serösem Karzinom gibt, ist die Wahl anderer Chemotherapeutika weitgehend ungewiss, sobald Patienten eine Resistenz gegen die Erstlinien-Chemotherapie entwickelt haben. Neue Behandlungen werden dringend benötigt, da die Gesamtüberlebensrate von Frauen mit dieser Krebsart nach wie vor recht niedrig ist.

Dieses Team hatte zuvor über ähnliche Ergebnisse bei Prostatakrebs berichtet, die zeigten, dass CDK12 ein Schlüsselfaktor für die Aggressivität der Krankheit ist.