Болезнь Альцгеймера, вот новые белки, которые предотвращают заболевание

Когда белки подвергаются стрессу, они теряют свою способность, а клетки снижают свою функциональность. В данном случае речь идет о белке TDP-43, накопление которого в виде агрегатов связано с гибелью нейронов и является маркером бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Альцгеймера и лобно-височной деменции (ФТДЛ). Здоровый организм выработал защитный механизм — сумоилирование, который предотвращает агрегацию TDP-43. В исследовании, недавно опубликованном в журнале Science Advances , профессор кафедры биомедицины, метаболизма и нейронаук Университета Модены и Реджо-Эмилии Серена Карра и исследовательская группа Университета Модены и Реджо-Эмилии обнаружили механизм, который активирует сумоилирование TDP-43, и, следовательно, заложили прочную основу для изучения в ближайшем будущем новых терапевтических целей.

Что такое белок TDP-43?

Белок TDP-43 связывает многочисленные РНК и регулирует их функциональность. С другой стороны, РНК стабилизирует белок TDP-43 и предотвращает его агрегацию, которая приводит к потере его функциональности. Однако в условиях стресса TDP-43 может неэффективно связывать РНК и становится уязвимым, поэтому клетка активирует защитный механизм: сумоилирование, то есть клетка атакует метки SUMO (в частности SUMO2/3) на белке TDP-43.

Исследовательская группа профессора Карры обнаружила особый фермент, который выполняет эту функцию: он называется PIAS4 и действует как страж, который охраняет беззащитные молекулы TDP-43 и посредством суммации сохраняет их растворимость в опасных условиях.

У людей со спорадическими и семейными формами БАС и лобно-височной деменцией привратник PIAS4 не в состоянии защитить находящиеся под угрозой исчезновения молекулы TDP-43, и этот защитный механизм становится дефектным. В будущих исследованиях будет изучено, изменяется ли этот механизм также у 50% пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых обнаруживаются агрегаты TDP-43.

Механизм сумоилирования раскрыт

По словам Карры, «основные функции TDP-43, его присутствие в агрегатах в клетках пациентов, страдающих БАС и лобно-височной деменцией, а также вредные эффекты его агрегации известны уже около 20 лет». И продолжает: «Однако никто до конца не понимал важность механизма сумоилирования и его защитную роль для белка TDP-43. В 2019 году мы поняли, что этот механизм был небрежно упущен из виду, и открыли новое направление исследований». Ученый подчеркивает: «Сегодня мы продемонстрировали, что сумоилирование сохраняет стабильность белка TDP-43 и способно предотвратить его агрегацию в условиях стресса, сохраняя функции, необходимые для жизни клетки. Этот защитный механизм касается не всех молекул TDP-43, а только тех, которые из-за стресса оказались в опасной ситуации и не могут эффективно связывать РНК, своего «спутника жизни». В будущих исследованиях необходимо будет установить, смогут ли новые фармакологические подходы, направленные на усиление активности контролера TDP-43, PIAS4, и этого защитного механизма, сумилирования, противодействовать агрегации TDP-43 у пациентов с БАС и лобно-височной деменцией».

Исследование

Карра смог провести исследование молекулярных механизмов, вовлеченных в боковой амиотрофический склероз и лобно-височную деменцию, благодаря вкладу трех организаций, взявших на себя обязательство поддерживать исследования: гранту Mid-Career, финансируемому Fondazione Armenise Harvard и Airalzh Onlus в 2022–2023 годах, зарезервированному для исследователей, которые достигли середины своей карьеры с целью продолжить свои исследования на критическом этапе своего профессионального пути, и нескольким грантам, поддерживаемым с 2014 года Fondazione AriSLA в рамках его ежегодных конкурсов заявок, направленных на финансирование инновационных исследовательских проектов по БАС, отобранных после строгой научной оценки.

«Чтобы провести хорошее исследование и получить надежные и конкретные результаты, необходимы самоотверженность, критическое мышление и дальновидность, — заключает Карра. — Результаты этого исследования берут начало в интуиции, родившейся более 5 лет назад, но способность осознать ее важность основана на опыте. Только благодаря многолетнему изучению механизмов контроля качества нейронных клеток и того, как они реагируют на стрессовые условия, стало возможным превратить интуицию в научный результат, который помогает нам лучше понять, почему TDP-43 агрегирует, и на основе которого мы можем разрабатывать новые фармакологические подходы».