Alzheimer, aqui estão as novas proteínas que previnem a doença

Quando as proteínas ficam estressadas, elas perdem sua capacidade e as células reduzem sua funcionalidade. Neste caso estamos nos referindo à proteína TDP-43, cujo acúmulo na forma de agregados está associado à morte neuronal e é um marcador de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), Alzheimer e Demência Frontotemporal (DFT). O corpo, quando saudável, encontrou um mecanismo de proteção, a sumoilação, que impede a agregação de TDP-43. Em um estudo publicado recentemente na Science Advances , Serena Carra, professora do Departamento de Biociências, Metabólicas e Neurociências da Unimore e a equipe de pesquisa da Universidade de Modena e Reggio Emilia, descobriram o mecanismo que ativa a sumoilação do TDP-43 e, consequentemente, estabeleceram bases concretas para estudar, em um futuro próximo, novos alvos terapêuticos.

O que é proteína TDP-43?

A proteína TDP-43 se liga a vários RNAs e regula sua funcionalidade. Por outro lado, o RNA estabiliza a proteína TDP-43 e impede sua agregação, o que causa sua perda de funcionalidade. Entretanto, sob condições de estresse, o TDP-43 pode não se ligar ao RNA de forma eficiente e se torna vulnerável, então a célula ativa um mecanismo de proteção: a sumoilação, ou seja, a célula ataca as etiquetas SUMO (em particular SUMO2/3) na proteína TDP-43.

Existe uma enzima específica que desempenha essa função, identificada pelo grupo de pesquisa do Professor Carra: ela se chama PIAS4 e é como uma guardiã que salvaguarda as moléculas indefesas de TDP-43 e, por meio da soma, mantém sua solubilidade em condições perigosas.

Em pessoas com formas esporádicas e familiares de ELA e demência frontotemporal, o gatekeeper PIAS4 não consegue proteger as moléculas TDP-43 ameaçadas e esse mecanismo de proteção se torna defeituoso. Estudos futuros investigarão se esse mecanismo também é alterado nos 50% dos pacientes de Alzheimer que apresentam agregados de TDP-43.

Mecanismo de sumoilação revelado

Segundo Carra, “as principais funções do TDP-43, sua presença em agregados nas células de pacientes afetados por ELA e demência frontotemporal, bem como os efeitos nocivos de sua agregação são conhecidos há cerca de 20 anos”. E ele continua: “No entanto, ninguém havia compreendido completamente a importância do mecanismo de sumoilação e seu papel protetor para a proteína TDP-43. Em 2019, percebemos que esse mecanismo havia sido negligenciado descuidadamente e abrimos uma nova linha de pesquisa.” O cientista enfatiza: “Hoje demonstramos que a sumoilação mantém a proteína TDP-43 estável e é capaz de impedir sua agregação em condições de estresse, mantendo as funções necessárias à vida celular. Esse mecanismo de proteção não afeta todas as moléculas de TDP-43, mas apenas aquelas que, devido ao estresse, estão em situação perigosa e não se ligam eficientemente ao RNA, seu "parceiro de vida". Estudos futuros precisarão estabelecer se novas abordagens farmacológicas destinadas a aumentar a atividade do gatekeeper TDP-43, PIAS4, e desse mecanismo de proteção, a sumilação, serão capazes de neutralizar a agregação de TDP-43 em pacientes com ELA e Demência Frontotemporal”.

A pesquisa

Carra pôde conduzir pesquisas sobre os mecanismos moleculares envolvidos na Esclerose Lateral Amiotrófica e na Demência Frontotemporal graças à contribuição de três organizações comprometidas em apoiar a pesquisa: o Mid-Career Grant financiado pela Fondazione Armenise Harvard e Airalzh Onlus em 2022-23, reservado para pesquisadores que chegaram ao meio de sua carreira com o objetivo de continuar suas pesquisas em uma fase crítica de sua trajetória profissional, e vários Grants apoiados desde 2014 pela Fondazione AriSLA, por meio de seus editais anuais de propostas destinados a financiar projetos de pesquisa inovadores sobre ELA, selecionados após uma rigorosa avaliação científica.

"Para fazer uma boa pesquisa e obter resultados sólidos e concretos, é preciso dedicação, pensamento crítico e previsão - conclui Carra -. Os resultados deste estudo partem de uma intuição nascida há mais de 5 anos, mas a capacidade de reconhecer sua importância se baseia na experiência. É somente graças a muitos anos de estudo sobre os mecanismos de controle de qualidade das células neuronais e sobre como elas respondem às condições de estresse que foi possível transformar uma intuição em um resultado científico que nos ajuda a entender melhor por que o TDP-43 se agrega e sobre o qual podemos projetar novas abordagens farmacológicas".