Pojedynczy lek może okazać się niemal uniwersalną terapią rzadkiej choroby

Międzynarodowe badanie przeprowadzone przez Centrum Regulacji Genomicznej (CRG) w Barcelonie, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Structural & Molecular Biology , dostarcza pierwszych dowodów na to, że pojedynczy lek może stabilizować niemal wszystkie zmutowane wersje ludzkiego białka , niezależnie od miejsca wystąpienia mutacji.

Badania koncentrują się na receptorze wazopresyny V2 (V2R), białku niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania nerek. Mutacje w genie kodującym ten receptor uniemożliwiają komórkom nerkowym reakcję na hormon wazopresynę , powodując nerkopochodną moczówkę prostą (NDI), rzadką chorobę, która dotyka około 1 na 25 000 osób. Osoby cierpiące na tę chorobę doświadczają nadmiernego pragnienia i produkcji dużych ilości rozcieńczonego moczu.

Choroby rzadkie dotykają mniej niż 1 na 2000 osób, ale łącznie dotykają około 300 milionów pacjentów na całym świecie. Rozwój terapii jest często powolny i nieatrakcyjny dla przemysłu farmaceutycznego, dlatego odkrycia takie jak te stanowią obiecujący krok w kierunku szerszego i skuteczniejszego leczenia.

Zespół naukowy wygenerował w laboratorium ponad 7000 zmutowanych wariantów V2R. Następnie ocenili działanie tolwaptanu, doustnego leku zatwierdzonego już do leczenia innych chorób nerek. Wyniki pokazują, że związek ten był w stanie przywrócić prawidłowy poziom białka w 87% badanych mutacji, co sugeruje, że działa on jako „niemal uniwersalny” chaperon farmakologiczny.

„Tolwaptan stabilizuje receptor na tyle długo, aby mógł on przejść kontrolę jakości komórkowej i dotrzeć do powierzchni komórki” – wyjaśnia Taylor Mighell, pierwszy autor badania i badacz podoktorancki w CRG.

Odkrycie to otwiera drogę do nowej strategii terapeutycznej w leczeniu rzadkich chorób: przejścia od tradycyjnego podejścia „ jeden lek na mutację” do modelu „jeden lek na białko” .

Zdaniem autorów, takie podejście mogłoby znacznie przyspieszyć rozwój metod leczenia. Ponad 40% rzadkich chorób jest spowodowanych mutacjami destabilizującymi białka, co sugeruje, że mechanizm ten mógłby zostać rozszerzony na inne patologie.

Receptor V2R należy do dużej rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), które są celem około jednej trzeciej zatwierdzonych leków. Wiele nieprawidłowo sfałdowanych receptorów GPCR jest powiązanych nie tylko z rzadkimi chorobami, ale także z powszechnymi patologiami.

„Jeśli takie zachowanie powtórzy się u innych członków rodziny receptorów, będziemy mogli zmierzać w kierunku opracowania ogólnych chaperonów farmakologicznych, które przyniosłyby korzyści znacznie większej liczbie pacjentów” – mówi profesor Ben Lehner z ICREA, kierownik grupy w Wellcome Sanger Institute (Wielka Brytania) i CRG.

Dla Francesca Palau, badacza z CSIC i szpitala Sant Joan de Déu , badanie „dostarcza wyników, które mogą mieć ogromne znaczenie terapeutyczne”. W rozmowie z SCM, Palau podkreśla, że ​​repozycjonowanie już zatwierdzonych leków „przyspiesza wejście do praktyki klinicznej” i że w tym przypadku „niemal uniwersalny charakter efektu jest najbardziej innowacyjnym aspektem”.

Ostrzega jednak, że podejście to ogranicza się głównie do mutacji typu missense (zamiany jednego aminokwasu na inny), więc nie wszystkie choroby genetyczne da się leczyć tą strategią.