Mukowiscydoza: Trzech amerykańskich badaczy, którzy wynaleźli rewolucyjne leczenie, otrzymało Nagrodę Laskera

Prestiżowa nagroda, często uważana za prekursor potencjalnej Nagrody Nobla, docenia pracę pulmonologa Michaela Welsha oraz badaczy Jesusa Gonzaleza i Paula Negulescu z amerykańskiego laboratorium Vertex. Wszyscy trzej uczestniczyli w opracowaniu nowej klasy innowacyjnych leków na tę chorobę, która dotyka około 100 000 osób na całym świecie, w tym flagowego leku Kaftrio (Europa) i Trikafta (Stany Zjednoczone).

„To lepsze, niż mogłem się spodziewać” – mówi Michael Welsh, wspominając swoją podróż. „Widzę te dzieciaki, wyglądają na zdrowe, nie kaszlą, biegają i bawią się” – wykrzykuje. „Nie mogę w to uwierzyć: idą na studia, biorą ślub i idą dalej ze swoim życiem”.

Nieoczekiwana nadzieja dla chorych

Rzeczywistość, która ostro kontrastuje z jego wspomnieniami z początków kariery, kiedy diagnoza mukowiscydozy oznaczała śmierć w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania dla większości pacjentów. Ta nieuleczalna choroba powoduje wydzielanie nienaturalnie gęstego i lepkiego śluzu, który blokuje drogi oddechowe i układ pokarmowy. Pacjenci mają duszności przy najmniejszym wysiłku. Opisywane przez stowarzyszenia pacjentów jako „rewolucyjne”, leczenie Vertexa, które musi być przyjmowane w formie tabletek przez całe życie, działa nie na objawy, ale na przyczyny choroby.

Po odkryciu w 1989 roku genu CFTR, którego mutacja u pacjentów powoduje mukowiscydozę, Michael Welsh wraz z innymi badaczami przystąpił do analizy problemu: „Gdybyśmy mogli zrozumieć, jak działa CFTR, mielibyśmy szansę go naprawić” – wyjaśnia. Po wyjaśnieniu roli białka kodowanego przez dany gen, starał się zrozumieć, dlaczego mutacje genetyczne uniemożliwiają jego prawidłowe funkcjonowanie. W ten sposób zidentyfikował dwie główne anomalie związane z najczęstszą mutacją: swego rodzaju splątanie białka w komórce oraz jego zmniejszoną zdolność do pełnienia swojej funkcji.

Problemy, które – jak pokazuje – nie są nieuniknione, na przykład białko, które pod wpływem niższych temperatur dociera do powierzchni komórki, są niewystarczające. „Nie uległo całkowitemu zniszczeniu” – wspomina z entuzjazmem lekarz.

„Płukanie złota”

Uzbrojona w te odkrycia, Amerykańska Fundacja Mukowiscydozy zwróciła się do naukowców Jesusa Gonzaleza i Paula Negulescu z prośbą o podjęcie próby chemicznego rozwiązania zidentyfikowanych dysfunkcji. Choć na papierze pomysł terapii genowej, która miałaby na celu bezpośrednią modyfikację problematycznego genu, okazał się prostszy, upadł, co skłoniło stowarzyszenia pacjentów do poszukiwania innych rozwiązań.

Pan Gonzalez opracował innowacyjną technikę testowania ponad miliona związków chemicznych w rekordowo krótkim czasie, wykorzystując barwniki do identyfikacji potencjalnych reakcji. „Bez tego nigdy nie znaleźlibyśmy tych cząsteczek” – mówi. „To było trochę jak płukanie złota” – wspomina Paul Negulescu, opisując żmudny proces. „Bardzo niewiele, znacznie mniej niż 1 procent, ułamka jednej dziesiątej procenta” miało wpływ, a znacznie mniej cząsteczek faktycznie okazało się skutecznych – wyjaśnia.

Jednak ich praca ostatecznie się opłaciła: połączenie trzech cząsteczek przywróciło ruchomość i pełną funkcję wadliwego białka. Po raz pierwszy zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych w 2019 roku, potrójna terapia o nazwie Kaftrio/Trikafta przyniosła stabilizację choroby u wielu pacjentów i została sklasyfikowana przez Światową Organizację Zdrowia jako leczenie podstawowe w 2025 roku.