Een gigantische moleculaire kaart maakt de weg vrij voor genezing van Alzheimer en Parkinson.

Neurodegeneratieve ziekten, zoals Alzheimer en Parkinson, waaraan wereldwijd 57 miljoen mensen lijden, vormen een van de grootste bedreigingen voor de volksgezondheid in ontwikkelde landen. Vroege diagnose is echter moeilijk en behandelingen zijn beperkt . Na tientallen jaren van onderzoek herbergt de biologie ervan nog steeds veel mysteries. Om dit inzicht te versnellen, werd het Global Neurodegeneration Proteomics Consortium ( GNPC ) opgericht, een organisatie die wordt gefinancierd door publiek-private partnerschappen, overheidsinstellingen, stichtingen en farmaceutische bedrijven. Vandaag publiceert het consortium de eerste resultaten van een enorme inspanning, gepresenteerd in verschillende studies die zijn verschenen in de tijdschriften Nature Medicine en Nature Aging .

Het consortium, waaraan 23 onderzoeksgroepen van over de hele wereld data hebben bijgedragen, probeert een enorme hoeveelheid informatie te ontleden die is verkregen uit meer dan 40.000 monsters van vloeistoffen zoals bloedplasma en hersenvocht. Daarmee hebben ze 250 miljoen eiwitmetingen kunnen uitvoeren. Met al deze gegevens hebben ze kaarten gemaakt om de eiwitovervloed bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen op grote schaal te vergelijken, om deze aandoeningen beter te kunnen definiëren en bestrijden.

"De eerste analyses die met de eerste versie van deze dataset zijn uitgevoerd, hebben al fundamentele bevindingen opgeleverd. Ze hebben aangetoond dat Alzheimer, Parkinson en frontotemporale dementie een aantal gemeenschappelijke processen delen die verband houden met immuunreacties en ontstekingen. Elke ziekte heeft echter ook unieke biologische processen waardoor ze van elkaar kunnen worden onderscheiden", aldus Carlos Cruchaga, onderzoeker aan de Washington University in St. Louis (VS) en een van de leiders van het consortium.

Bij de ziekte van Alzheimer is bijvoorbeeld de prominente rol waargenomen van het ARPC2-eiwit, verantwoordelijk voor het behoud van de vorm en structuur van neuronen, en bij de ziekte van Parkinson zijn duidelijke veranderingen in de immuunrespons vastgesteld. In deze eerste fase van het onderzoek zijn ook eiwitten gevonden die tot 20 jaar vóór de eerste symptomen veranderen, en zijn proteomische profielen gevonden die verband houden met gezond ouder worden, die ons mogelijk kunnen helpen begrijpen wat beschermt tegen neurodegeneratie.

Analyses hebben ook verbanden aangetoond tussen de veroudering van verschillende organen en neurodegeneratieve aandoeningen. In het geval van Alzheimer en frontotemporale dementie werd vastgesteld dat sommige mensen hersenen hebben die ouder lijken dan ze zouden moeten zijn en een groter risico lopen om de ziekte te ontwikkelen. Bij de ziekte van Parkinson werd ook een verband met spierveroudering gevonden, wat erop wijst dat neurodegeneratie niet alleen een hersenverschijnsel is, maar ook verband houdt met algemene veroudering.

Bloedeiwitanalyses kunnen ook helpen de heterogeniteit van deze ziekten te begrijpen. "Er zijn mensen bij wie, ondanks het feit dat er amyloïde-eiwit in de hersenen aanwezig is, de ziekte niet verergert, en anderen bij wie dat wel gebeurt. We weten niet wat dit verschil verklaart", legt Marc Suárez-Calvet uit, onderzoeker aan het Barcelona βeta Brain Research Center (BBRC) en medeauteur van een van de vandaag gepubliceerde studies. "Wat we met de voorlopige gegevens hebben gezien, is dat er duidelijke verschillen zijn in de samenstelling van bloedeiwitten tussen mensen met en zonder verergering", zegt hij.

Eén van de studies onderzocht ook de rol van het APOE ε4-gen, dat traditioneel geassocieerd wordt met het risico op Alzheimer, en ontdekte dat het ook een belangrijke rol speelt bij andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale sclerose (ALS). Onderzoekers identificeerden een eiwitsignatuur in het bloed en hersenvocht van mensen met deze aandoeningen, die gekenmerkt wordt door chronische activering van het immuunsysteem en verhoogde ontstekingsreacties. Dit suggereert dat dit gen niet alleen het risico op Alzheimer verhoogt, maar ook een algemene biologische kwetsbaarheid vertoont die, in combinatie met leefstijlfactoren, verschillende soorten neurodegeneratieve aandoeningen kan veroorzaken.

Om de diagnose van deze ziekten te verbeteren, is een signatuur van 256 eiwitten in bloedplasma ontwikkeld om de ernst van dementie te beoordelen. Deze signatuur, die biomarkers bevat die verband houden met neuroplasticiteit en activering van het immuunsysteem, suggereert dat er bij al deze ziekten, naast klinische diagnoses, biologische processen van cognitieve achteruitgang plaatsvinden die objectief en niet-invasief kunnen worden gemeten.

De resultaten laten een aantal intrigerende conclusies zien. Eén onderzoek toonde aan dat de bloed-hersenbarrière, die de hersenen beschermt tegen schadelijke stoffen, met de leeftijd doorlaatbaarder wordt, waardoor meer eiwitten uit het bloed de hersenen kunnen bereiken. Interessant is dat deze doorlaatbaarheid groter was bij mannen, maar het is bekend dat het risico op dementie bij vrouwen hoger is.

Het werk van het GNPC en de presentatie van de eerste gegevens vormen slechts het begin van een nieuw tijdperk voor onderzoek naar dit soort ziekten. Hoewel deelnemers een jaar lang exclusieve toegang tot de gegevens hebben gehad, zullen deze daarna beschikbaar zijn voor analyse door de hele wetenschappelijke gemeenschap. Dit grote aantal monsters, afkomstig van grote cohorten uit verschillende delen van de wereld, zal het gemakkelijker maken om de resultaten te vergelijken en te garanderen dat ze reproduceerbaar en bruikbaar zijn voor patiënten. "Dit is een eerste beschrijving van wat we hebben, maar het meest interessante deel moet nog komen", vat Suárez-Calvet samen. Vroege biomarkers voor diagnose, nieuwe targets voor effectievere medicijnen en een model voor precisiegeneeskunde dat is afgestemd op de persoonlijke kenmerken van elke patiënt, zijn enkele van de beloften voor een groep ziekten met een steeds grotere last.

Bill Gates, via zijn stichting de drijvende kracht achter het consortium, heeft een opiniestuk geschreven dat de wetenschappelijke artikelen begeleidt die vandaag in tijdschriften in Nature zijn gepubliceerd. Daarin vat hij de geest van het project als volgt samen: "We zijn dichter dan ooit bij de dag dat de diagnose Alzheimer niet langer een doodvonnis betekent, maar alleen als we onderzoekers blijven steunen en hun samenwerking faciliteren."