Studie-eindpunten in de vroege beoordeling van voordelen vanuit het perspectief van IQWiG
Patiëntrelevantie is stevig verankerd in de vroege beoordeling van voordelen. Volgens de Duitse Farmaceutische Voordeelverordening (AM-NutzenV) 1 wordt het voordeel van een geneesmiddel gedefinieerd als "het patiëntrelevante, therapeutische effect, met name met betrekking tot het verbeteren van de gezondheid, het verkorten van de ziekteduur, het verlengen van de overleving, het verminderen van bijwerkingen of het verbeteren van de kwaliteit van leven. Het toegevoegde voordeel in de zin van deze verordening is een voordeel dat kwantitatief of kwalitatief groter is dan het voordeel dat wordt geboden door de geschikte vergelijkende therapie" (Artikel 2, Paragraaf 4 AM-NutzenV) 1 . Volgens de methodologiepaper van de IQWiG 2 is patiëntrelevantie "hoe een patiënt zich voelt, zijn functies en activiteiten kan uitvoeren, of hij overleeft."
De focus van de batenbeoordeling ligt daarom op eindpunten die direct door patiënten kunnen worden waargenomen. In de vroege batenbeoordeling worden patiëntrelevante eindpunten toegewezen aan de vier categorieën mortaliteit, morbiditeit, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en bijwerkingen. Deze moeten worden onderscheiden van eindpunten die bijvoorbeeld gebaseerd zijn op beeldvorming of laboratoriumbevindingen en niet waarneembaar zijn voor patiënten. Veranderingen in de doseringsvorm worden ook herhaaldelijk voorgesteld als een patiëntrelevant voordeel op zich. Zonder bewijs dat een nieuwe doseringsvorm patiëntrelevante eindpunten zoals gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beïnvloedt, kan een dergelijk voordeel noch volgens het Sociaal Codeboek V noch volgens de IQWiG-definitie van patiëntrelevantie worden afgeleid. Een patiëntrelevant voordeel kan alleen worden afgeleid in uitzonderlijke gevallen, bijvoorbeeld wanneer orale toediening mogelijk is in plaats van intrathecale toediening, 3 en dus een duidelijke vermindering van complicaties van medicatietoediening kan worden aangenomen.
Hoge prioriteit gegeven aan door de patiënt gerapporteerde eindpuntenPatiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO's) zijn van groot belang voor de eindpunten morbiditeit en kwaliteit van leven; hun rol in klinische studies is versterkt door hun betekenis in het AMNOG-proces. PRO's stellen patiënten in staat om te beoordelen hoe het gebruik van een nieuw geneesmiddel bijvoorbeeld hun symptomen of gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beïnvloedt. Zonder PRO's ontstaat slechts een onvolledig beeld van de voor- en nadelen van nieuwe geneesmiddelen. Betrokkenheid van patiënten is essentieel, zelfs tijdens de ontwikkeling van PRO-instrumenten. Dit is de enige manier om ervoor te zorgen dat alle relevante aspecten vanuit het perspectief van de patiënt duidelijk en volledig worden gepresenteerd.
PRO's hebben over het algemeen de voorkeur boven antropometrische parameters zoals lengte als patiëntrelevant eindpunt. Hoewel lengte (z-score) als patiëntrelevant werd geclassificeerd voor de indicatie achondroplasie 4 , is het moeilijk in te schatten hoe een specifieke verandering in het lengte-eindpunt (z-score) de patiënt uiteindelijk zal beïnvloeden, bijvoorbeeld op zijn of haar functionele beperkingen en pijn. Daarom kon het toegevoegde voordeel in het lengte-eindpunt (z-score) niet definitief worden gekwantificeerd voor de batenbeoordeling.
Het gebruik van PRO's is ook mogelijk voor eindpunten op bijwerkingen, hoewel dit nog geen standaardpraktijk is. Bovendien zijn niet alle bijwerkingen geschikt om te worden vastgelegd met behulp van PRO's; direct waarneembare/meetbare bijwerkingen (bijv. netvliesscheuren) zijn bijvoorbeeld ongeschikt. Subjectief waargenomen bijwerkingen zoals misselijkheid kunnen echter wel degelijk worden vastgelegd met behulp van PRO's. Voor dit doel heeft het National Cancer Institute (NCI) het PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)-systeem ontwikkeld voor het beoordelen van symptomatische toxiciteit bij patiënten in oncologische studies. 5 Het PRO-CTCAE-systeem is al ingediend bij IQWiG in verschillende batenbeoordelingen, voor het eerst in A20-87 en A23-86. De bijbehorende gegevens waren echter niet bruikbaar omdat er ten eerste geen gedetailleerde rechtvaardiging was voor de selectie van de gebruikte symptomatische bijwerkingen uit het PRO-CTCAE-systeem en ten tweede de resultaten slechts beschrijvend werden gepresenteerd zonder rekening te houden met verschillende observatieperiodes. 6,7
Tabel 1: Tot op heden zijn de gepresenteerde validaties of validatiestudies er grotendeels niet in geslaagd de geschiktheid van de respectievelijke surrogaateindpunten aan te tonen.
© Springer Medische Publishing
Bij de vroege beoordeling van de baten heeft de IQWiG tot nu toe drie surrogaat-eindpunten geaccepteerd als voldoende geldige surrogaten voor verschillende patiëntrelevante eindpunten: virologische respons als surrogaat voor AIDS/algehele overleving bij HIV-infectie, HbA1c -waarde als surrogaat voor microvasculaire complicaties bij diabetes type 1 en aanhoudende virologische respons (SVR) als surrogaat voor het voorkomen van hepatocellulair carcinoom bij hepatitis C-infectie. 8-10 Over het geheel genomen werden er echter slechts enkele validaties van surrogaten voor de vroege beoordeling van de baten aan de IQWiG voorgelegd, en deze betroffen voornamelijk het oncologische veld (zie Tabel 1).
Van bijzonder belang hierbij is de progressievrije overleving (PFS), waarvoor surrogaatvalidaties het vaakst zijn gepresenteerd (voor de indicaties melanoom, borstkanker en prostaatkanker 11-15 ). Surrogaatvalidaties zijn ook gepresenteerd voor ziektevrije overleving (DFS) bij adjuvante borstkanker, metastasevrije overleving bij prostaatkanker en jaarlijkse geforceerde vitale capaciteit bij interstitiële longziekte. 15-18
De gepresenteerde validatiestudies waren echter niet geschikt om de geschiktheid van de respectievelijke surrogaateindpunten voor de totale overleving aan te tonen. Ongeacht de vraag of ze geschikt waren als surrogaat voor de totale overleving, werden sommige eindpunten of operationalisaties die kankerprogressie weerspiegelen, geclassificeerd als patiëntrelevant: bijvoorbeeld symptomatische progressie bij prostaatkanker, die werd geoperationaliseerd via symptomen die voor de patiënt waarneembaar waren, werd geaccepteerd in twee batenbeoordelingen. 15, 19 Recidieven werden ook algemeen geaccepteerd als een patiëntrelevant eindpunt in verschillende batenbeoordelingen. 16, 17
Hoewel de beoordeling van het eindpunt "recidief" gebaseerd is op beeldvorming, wordt het beschouwd als falen van de curatieve aanpak als de tumor opnieuw detecteerbaar is tijdens of na (adjuvante) therapie met curatieve intentie. Voor patiënten kan dit een overgang naar een ongeneeslijk stadium van de ziekte vertegenwoordigen en is daarom direct relevant voor de patiënt. Bovendien is het falen van de curatieve behandelaanpak ook relevant voor patiënten die bij aanvang niet tumorvrij zijn en is door IQWiG gebruikt als een onafhankelijk eindpunt bij hemato-oncologische patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) 20-22 , maar ook bij patiënten met solide tumoren 23,24 .
Methodologische vereisten voor geldige surrogatenSurrogaatvalidaties zijn over het algemeen mogelijk op basis van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) en in andere specifieke situaties (zoals die bij SVR). De eerste vereisen doorgaans een meta-analyse van meerdere RCT's die zowel de effecten op het surrogaat-eindpunt als de effecten op het patiëntrelevante eindpunt van belang onderzoeken. Erkende validatiemethoden zijn correlatiegebaseerde methoden, zoals het onderzoeken van de correlatie tussen effecten op studieniveau en het surrogaat-drempeleffect (STE).
Naast de methodologie die wordt gebruikt voor surrogaatvalidatie, is het van fundamenteel belang dat de onderliggende studiepool compleet en geschikt is. De validatiestudies die in de batenbeoordelingen voor pertuzumab (borstkanker) 16, 17 en nintedanib (interstitiële longziekte) 18 worden gepresenteerd, tonen aan dat het fundamenteel mogelijk is om surrogaatvalidatie uit te voeren in overeenstemming met de IQWiG-vereisten. In het project over pertuzumab moesten de DFS en, voor nintedanib, de jaarlijkse geforceerde vitale capaciteit elk worden aangetoond als geschikte surrogaten voor de totale overleving. Voor pertuzumab was de onderliggende studiepool van de validatiestudie ongeschikt omdat deze studies uitsloot die relevant zouden zijn geweest voor de therapeutische indicatie die in deze batenbeoordeling werd gepresenteerd. Voor nintedanib was de methodologische implementatie van de validatie gebrekkig, wat leidde tot een onderschatting van de STE. Na zelfberekende correctie werd aangetoond dat het effect op de surrogaat niet groot genoeg was om hieruit een effect op de algehele overleving af te leiden.
Daarnaast zijn er bijzondere situaties waarin validiteit ook kan worden erkend. 25 Dit vereist dat de relatie tussen het patiëntrelevante eindpunt en het surrogaat-eindpunt duidelijk biologisch/medisch plausibel is en dat aan andere criteria wordt voldaan. Een voorbeeld is de SVR bij patiënten met een chronische hepatitis C-infectie, waarbij het optreden van het surrogaat-eindpunt leidde tot een significant verlaagd risico op hepatocellulair carcinoom. Bovendien bereikte het risico ten opzichte van het daadwerkelijke eindpunt een minimaal niveau, namelijk dat van een niet-aangedane populatie. 10 In deze bijzondere situaties moet de database bestaan uit cohortstudies die betrekking hebben op mensen die onder behandeling zijn en waarvan de follow-upperiode voldoende lang is om het risico op het optreden van het daadwerkelijke eindpunt adequaat vast te leggen.
Voor de beoordeling van de voordelen en voor behandelbeslissingen zijn voldoende betrouwbare gegevens nodigVanuit het perspectief van IQWiG is het problematisch dat regelgevende instanties vaak surrogaat-eindpunten accepteren voor de goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen die niet voldoende gevalideerd zijn, en dat het gebruik van dergelijke surrogaat-eindpunten de afgelopen decennia is toegenomen, zowel bij de Food and Drug Administration (FDA) als bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). 26-28 Bij (eventueel versnelde/voorwaardelijke) goedkeuring wordt vaak het standpunt ingenomen dat dit gerechtvaardigd is en dat men bereid is de grotere onzekerheid van de resultaten te accepteren om een nieuw geneesmiddel snel beschikbaar te kunnen stellen.
Het accepteren van een hoge mate van onzekerheid bij de goedkeuring mag er echter niet toe leiden dat er nooit echt betrouwbare gegevens worden gegenereerd. De vraag naar de beoordeling van het voordeel en evidence-based behandelbeslissingen vereist voldoende zekerheid. Het doel van een vroege beoordeling van het voordeel is om die nieuwe geneesmiddelen met een beoordeling van "bewezen extra voordeel" eruit te filteren die voldoende zeker zijn van een toegevoegde waarde voor patiënten, in plaats van slechts "misschien".
Evidence-based medische zorg vereist ook zinvolle gegevens voor goed gefundeerde behandelbeslissingen. Dit vereist zinvolle eindpunten en, in bepaalde gevallen, meer of betere surrogaatvalidaties. Bovendien mist de veelgehoorde beschuldiging dat behandelparameters die in richtlijnen en disease management programma's (DMP's) worden beschreven, worden genegeerd bij de beoordeling van de baten, ook de kern van het probleem: het gebruik van een laboratoriumparameter die in een richtlijn of DMP wordt aanbevolen om de behandeling van een individuele patiënt te sturen, legitimeert niet noodzakelijkerwijs de geschiktheid ervan als patiëntrelevant eindpunt in een klinische studie. Doorslaggevend voor de beoordeling van de baten kan alleen zijn of er voldoende zekerheid is dat een effect in het surrogaateindpunt ook tot uiting komt in een effect in het patiëntrelevante eindpunt.
Figuur 1: Van de 169 beoordelingen van de baten die verband hielden met chronische ziekten, ontbrak het in 68 procent (115) van de projecten aan geschikte gegevens tussen begin 2021 en begin augustus 2024. Het voornaamste probleem waren niet de eindpunten, maar het onderzoeksontwerp.
© Springer Medische Publishing
Met name op het gebied van chronische ziekten is er vaak een groot gebrek aan geschikte gegevens voor vroegtijdige beoordeling van de uitkering. Van 2021 tot begin augustus 2024 heeft het IQWiG in totaal 169 uitkeringsbeoordelingen uitgevoerd op het gebied van chronische ziekten. Voor 68 procent (115) van de projecten waren geen geschikte gegevens beschikbaar (zie figuur 1).
Het probleem hier zijn niet de eindpunten, maar eerder de onderzoeksopzet. Hoewel de meeste studies RCT's waren, zijn de gegevens vaak ongeschikt voor een beoordeling van de baten, omdat deze RCT's gebaseerd zijn op een vergelijking met een placebo of een inadequate therapie in de vergelijkingsarm, in plaats van een directe vergelijking met de huidige standaardtherapie. In andere gevallen wordt er helemaal geen vergelijking gevonden (single-arm studies). Gegevens uit dergelijke studies zijn over het algemeen ongeschikt voor een beoordeling van de baten. Al in 2019 werd er kritiek geuit dat geschikte gegevens vaak niet beschikbaar zijn voor een beoordeling van de baten. 29 Helaas is er met betrekking tot chronische ziekten geen positieve ontwikkeling te zien. De redenen voor deze stagnatie en mogelijke aanknopingspunten voor verandering (gerichte inzet van positieve of negatieve stimuli) moeten worden besproken.
Van de 54 (32 procent) beoordelingen van de voordelen die tussen 2021 en begin augustus 2024 werden uitgevoerd en waarvoor geschikte gegevens voor de beoordeling van de voordelen beschikbaar waren, was meer dan 70 procent gebaseerd op goedkeuringsstudies. In de meeste van deze gevallen was er slechts één goedkeuringsstudie beschikbaar voor de beoordeling van de voordelen. Niet-goedgekeurde studies (figuur 1) werden gebruikt voor 15 (28 procent) van de beoordelingen van de voordelen. Over het geheel genomen was het primaire eindpunt van de studie slechts in ongeveer een kwart van de opgenomen studies volledig patiëntrelevant. In meer dan 40 procent van de opgenomen studies was het primaire eindpunt niet patiëntrelevant omdat het, zoals hierboven beschreven voor goedkeuringsstudies, bijvoorbeeld gebaseerd was op een (onvoldoende gevalideerd) surrogaat eindpunt (bijvoorbeeld verandering in HbA1c bij patiënten met diabetes type 2 of de eGFR-helling bij patiënten met de ziekte van Fabry, zie figuur 2).
Wat betreft de eGFR, moet worden opgemerkt dat veranderingen in de eGFR alleen patiëntrelevant zijn als voldoende zeker is dat de eGFR daalt tot een niveau dat merkbaar is voor de patiënt. Dit was voor het eerst het geval in een van de twee addenda van Finerenone 30. Het gecombineerde eindpunt van de ingediende studies naar niermorbiditeit omvatte de individuele componenten nierfalen (gedefinieerd als een bevestigde aanhoudende daling van de eGFR tot < 15 ml/min/1,73 m² of terminale nierziekte), eGFR-afname ≥ 57 procent en niergerelateerde sterfte. Gebaseerd op de gemiddelde baseline eGFR-waarden (ongeveer 43 ml/min/1,73 m²) van de patiënten, kon in de huidige datasituatie worden aangenomen dat de component eGFR-afname ≥ 57 procent voldoende patiëntrelevant was, en werd het gecombineerde eindpunt gebruikt.
In 30 procent van de onderzochte studies kon het primaire eindpunt slechts met beperkingen worden gebruikt (bijvoorbeeld verandering in het gemiddelde aantal migrainedagen per maand ten opzichte van de uitgangswaarde versus een afname van 50 procent in migrainedagen per maand, of werden alleen afzonderlijke componenten van een gecombineerd eindpunt gebruikt, zie figuur 2). De operationalisering van een eindpunt kan daarom ook cruciaal zijn voor de vraag of een eindpunt al dan niet als patiëntrelevant wordt beschouwd.
Het is daarom duidelijk dat het feit dat een eindpunt is onderzocht in (goedkeurings)studies niet per se betekent dat het een patiëntrelevant eindpunt is. Zou in plaats van "studie-eindpunt -> relevant" "relevant eindpunt -> studie-eindpunt" moeten gelden, zoals Thomas Kaiser in 2016 suggereerde? 31 In principe zouden HTA-beslissingen niet het gebruik van studie-eindpunten met hoge onzekerheid moeten stimuleren, maar in plaats daarvan het onderzoek naar zinvolle, patiëntrelevante eindpunten moeten belonen. 29
De vraag naar de patiëntrelevantie van het primaire eindpunt of de operationalisering ervan is echter zelden direct relevant voor de conclusie over de vraag "Is er een additioneel voordeel: ja of nee?" Slechts in zes projecten (11 procent) van 2021 tot begin augustus 2024 werd geen additioneel voordeel behaald, hoewel de ingediende studies wel een voordeel lieten zien voor de interventie in het primaire (maar niet patiëntrelevante) eindpunt (bijvoorbeeld verandering in HbA1c -waarde bij diabetes type 2). Er zijn echter meestal andere relevante eindpunten die een additioneel voordeel lieten zien (dit was het geval in 24 projecten [44 procent]). Een voorbeeld is de evaluatie van risankizumab, waarbij het primaire eindpunt (endoscopische remissie) niet werd geaccepteerd, maar positieve effecten werden aangetoond in de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ; totaalscore en subscore darmklachten) en Short Form-36 (SF-36). 32
In andere beoordelingen werden naast positieve effecten ook negatieve effecten waargenomen, wat over het geheel genomen leidde tot de conclusie "geen toegevoegde waarde" (twee projecten [4 procent]). In zeven projecten (13 procent) vertoonde het primaire (niet-patiëntrelevante) eindpunt geen effect, en de afwijzing had daarom geen invloed op de conclusie van de batenbeoordeling (zie ook Figuur 3). Deze studies waren non-inferioriteitsstudies. Het is echter problematisch als er in deze gevallen de facto geen zinvolle eindpunten zijn voor mortaliteit, morbiditeit of kwaliteit van leven, d.w.z. baten-eindpunten. Dit was bijvoorbeeld het geval met vadadustat 33 , maar de meest recente diabetesbeoordelingen (type 2) laten ook zien dat de studies nog steeds niet gericht zijn op de behandelingsdoelen. 34
Figuur 2: De operationalisering van een eindpunt kan ook cruciaal zijn voor de vraag of een eindpunt al dan niet als patiëntrelevant wordt beschouwd. Het feit dat een eindpunt is onderzocht in (goedkeurings)studies, betekent niet per se dat het een patiëntrelevant eindpunt is.
© Springer Medische Publishing
De datakwaliteit van PRO's voor batenbeoordelingen is vaak onvoldoende, waardoor slechts een deel van de ingediende PRO-analyses uiteindelijk geschikt is voor batenbeoordeling. 35 Een ander veelvoorkomend probleem is dat de PRO's te kort worden verzameld. Dit komt waarschijnlijk doordat de studies die worden ingediend voor batenbeoordelingen sterk gericht zijn op goedkeuring. Zo worden de PRO's slechts geregistreerd tot aan de ziekteprogressie. Maar voor de getroffenen zijn symptomen en kwaliteit van leven natuurlijk ook relevant nadat de ziekte is verergerd. Of het de patiënt op de lange termijn beter of slechter vergaat met de interventie die wordt geëvalueerd dan met de vergelijkende behandeling, kan alleen worden beoordeeld als de bijbehorende PRO's na de progressie worden verzameld. 36
Het is ook bijzonder belangrijk dat de PRO's volledig worden verzameld tijdens de onderzoeksperiode. Lage responspercentages op de relevante vragenlijsten betekenen vaak dat de gegevens niet kunnen worden gebruikt voor een beoordeling van de voordelen. In een discussieronde met verschillende belanghebbenden gaven patiëntvertegenwoordigers ook aan dat betrokkenen best bereid zijn tijd te investeren in het verzamelen van PRO's als hen specifiek wordt uitgelegd waarom hun informatie nodig is. Dit toont aan dat een langer onderzoek naar dergelijke uitkomsten in principe haalbaar is – en op geen enkele wijze in strijd is met de belangen van betrokkenen. 37
Figuur 3: In de meeste evaluaties is de verwerping van het primaire eindpunt van de studie vanwege het ontbreken van relevantie voor de patiënt niet relevant voor de vraag naar bijkomend voordeel (ja of nee?)
© Springer Medische Publishing
De analyse en operationalisering van PRO-eindpunten moeten zorgvuldig van geval tot geval worden besproken, aangezien tal van aspecten de significantie van de resultaten kunnen beïnvloeden. Afhankelijk van de indicatie en het therapeutische doel kan bijvoorbeeld (duurzame) verbetering in sommige gevallen van primair belang zijn, terwijl verslechtering in andere gevallen van primair belang kan zijn. Moeten continue evaluaties of responderanalyses worden overwogen op een specifiek evaluatiemoment? Welk moment in de tijd zou het meest geschikt zijn voor een responderanalyse? 38 Welk responscriterium is geschikt om een merkbare verandering aan te geven? Voor de vraag naar het responscriterium is de patiëntspecifieke verandering van 15 procent van het bereik van het door IQWiG voorgestelde enquête-instrument praktisch gebleken. 39 Het doel van deze door IQWiG ontwikkelde aanpak was ook om duidelijkheid te creëren voor fabrikanten en uitkomstgestuurde rapportage te voorkomen. Sinds de invoering ervan wordt deze responsdrempel regelmatig door fabrikanten gebruikt in studies en dossiers.
ConclusieDe principes van de IQWiG blijven ongewijzigd: de relevantie voor de patiënt is het uitgangspunt bij de beoordeling van de voordelen.
Huidige status van surrogaten: Er zijn weinig validaties ingediend, voornamelijk in de oncologie. Talrijke publicaties van de afgelopen jaren laten zien dat regelgevende instanties surrogaten accepteren waarvan de validiteit onvoldoende is aangetoond – meer validaties (waar nodig) zijn wenselijk.
In plaats van “studie-eindpunt–> relevant” zou de term “relevant eindpunt–> studie-eindpunt” van toepassing moeten zijn.
Verbeteringen aan PRO-analyses noodzakelijk:
- De fundamentele methodologische kwaliteit (volledigheid en kwaliteit van de gegevens) en de duur van het PRO-onderzoek moeten vaak worden verbeterd (bijvoorbeeld verder dan Progress).
- Het nut van analyses moet per geval worden besproken (bijvoorbeeld symptoomlast, [blijvende] verbetering/verslechtering, behandeling van gelijktijdig optredende gebeurtenissen, overwogen tijdstip).
- Over het algemeen zijn er (nog) meer hoogwaardige gegevens over PRO's nodig.
© Privé
Dr. Daniela Preukschat is sinds 2021 hoofd van de afdeling Geneesmiddelenbeoordeling (afdeling Chronische Ziekten) bij IQWiG. Na haar studie biologie en sportwetenschappen promoveerde ze in 2013 aan het Instituut voor Genetica van de Universiteit Keulen. Daarna werkte ze bij de afdeling Evidence-Based Medicine van de MDS (Medische Dienst van de Landesverband der Wettelijke Ziekenfondsen, Essen) voordat ze in 2016 bij IQWiG kwam werken.
© Privé
Dr. Sebastian Meller is sinds 2021 onderzoeksmedewerker bij de afdeling Geneesmiddelenbeoordeling van het IQWiG. Na zijn studie biologie aan de Universiteit van Keulen en het behalen van zijn doctoraat in de biomedische wetenschappen aan het Universitair Ziekenhuis van Bonn, werkte hij enkele jaren als projectmanager bij het Centrum voor Klinische Studies in Keulen.
1 Federaal Ministerie van Volksgezondheid (2023) Verordening inzake de beoordeling van de baten van geneesmiddelen overeenkomstig artikel 35a lid 1 SGB V voor vergoedingsregelingen overeenkomstig artikel 130b SGB V (Verordening inzake de beoordeling van de baten van geneesmiddelen - AM-NutzenV). https://go.sn.pub/f5cp5w. Geraadpleegd op 09.10.2023.
2 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2023) Algemene Methoden; Versie 7.0. https://go.sn.pub/mkwigq. Geraadpleegd op 6 oktober 2023.
3 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2021) Risdiplam (spinale musculaire atrofie) – Beoordeling van de voordelen conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/doprfg. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
4 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2024) Vosoritide (achondroplasie); Addendum bij Project A23-92 (dossierbeoordeling). https://doi.org/10.60584/A24-08. Geraadpleegd op 23-02-2024.
5 Institute NC Patient-Reported Outcomes-versie van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). https://go.sn.pub/n7lwyc. Geraadpleegd op 7 oktober 2024.
6 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2020) Durvalumab (kleincellige longkanker) – Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/90yg37. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
7 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2023) Sacituzumab govitecan (borstkanker); Beoordeling van de voordelen volgens artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://doi.org/10.60584/A23-86. Geraadpleegd op 17 november 2023.
8 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2012) Rilpivirine – Beoordeling van de voordelen volgens artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/zphzud. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
9 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2015) Insuline degludec (nieuwe therapeutische indicatie) – Batenbeoordeling conform artikel 35a SGB V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/3lai7e. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
10 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2011) Boceprevir – Beoordeling van de voordelen volgens artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/0605wp. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
11 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2013) Dabrafenib – Beoordeling van de voordelen volgens artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/qnv9l4. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
12 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2015) Pembrolizumab – Beoordeling van de voordelen volgens artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/0lfwif. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
13 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2017) Palbociclib (borstkanker) – Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/0r0kkc.. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
14 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2017) Ribociclib (borstkanker) – Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/kqadrk. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
15 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2020) Apalutamide (prostaatkanker) – Beoordeling van de voordelen conform artikel 35a SGB V (verjaringstermijn); Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/7dbyze. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
16 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2018) Pertuzumab (borstkanker) – Beoordeling van de voordelen conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/nnvllq. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
17 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2021) Pertuzumab/Trastuzumab (adjuvante behandeling borstkanker) – Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/x6kivq. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
18 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2020) Nintedanib (andere chronische progressieve fibroserende interstitiële longziekten) – Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/4bj058. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
19 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2024) Niraparib/Abirateroneacetaat (Prostaatkanker); Addendum bij Project A23-107 (Dossierbeoordeling). https://go.sn.pub/g13v0o. Geraadpleegd op 6 mei 2024.
20 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2023) Lisocabtagene maraleucel (DLBCL, HGBL, PMBCL en FL3B, tweede lijn); Beoordeling van de uitkering conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/uz4974. Geraadpleegd op 16 september 2023.
21 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2023) Axicabtagene ciloleucel (DLBCL en HGBL, tweede lijn); Beoordeling van de baten conform artikel 35a SGB V; dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/w6w8p2. Geraadpleegd op 10 oktober 2023.
22 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2024) Polatuzumab vedotin (combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; niet eerder behandeld DLBCL); Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/n4pkoh. Geraadpleegd op 2 april 2024.
23 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2024) Nivolumab (NSCLC, neoadjuvant); Addendum bij Project A23-74 (dossierbeoordeling). https://go.sn.pub/81yl50. Geraadpleegd op 1 februari 2024.
24 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2022) Pembrolizumab (borstkanker) – Beoordeling van de baten conform artikel 35a van het Sociaal Wetboek Boek V; Dossierbeoordeling. https://go.sn.pub/6f2qkt. Geraadpleegd op 11 juli 2023.
25 Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2025) [A24-61] Wetenschappelijk rapport over klinische studies op het therapeutische gebied van wondbehandeling. https://go.sn.pub/t18565. Geraadpleegd op 7 januari 2025.
26 Schuster Bruce C, Brhlikova P, Heath J, McGettigan P (2019) Het gebruik van gevalideerde en niet-gevalideerde surrogaat-eindpunten in twee versnelde goedkeuringstrajecten van het Europees Geneesmiddelenbureau: een cross-sectionele studie van producten die zijn goedgekeurd tussen 2011 en 2018. PLoS Med 16(9):e1002873. doi:10.1371/journal.pmed.1002873.
27 Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS (2020) Evaluatie van het bewijs achter de surrogaatmetingen in de FDA-tabel met surrogaateindpunten ter ondersteuning van de goedkeuring van kankermedicijnen. EClinicalMedicine 21:100332. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100332.
28 Wallach JD, Yoon S, Doernberg H (2024) Verbanden tussen surrogaatmarkers en klinische uitkomsten voor niet-oncologische behandelingen van chronische ziekten. JAMA 331(19):1646-1654. DOI: 10.1001/Jama.2024.4175.
29 Wieseler B, McGauran N, Kaiser T (2019) Nieuwe geneesmiddelen: waar zijn we fout gegaan en wat kunnen we beter doen? BMJ 366: L4340. DOI: 10.1136/BMJ.L4340.
30 Instituut voor Kwaliteit en Economie in de Gezondheidszorg (2023) Finerenon (nierfalen, stadium 3 en 4); Addendum bij het A23-15-project (dossierbeoordeling). https://go.sn.pub/qmqozn. Geraadpleegd op 23-08-2023.
31 Thomas Kaiser; Instituut voor Kwaliteit en Economie in de Gezondheidszorg (2016) Klinisch relevante studie-eindpunten en surrogaat in de vroege batenbeoordeling. Interdisciplinair platform voor batenbeoordeling, uitgave 2 januari 2016
32 Instituut voor Kwaliteit en Economische Gezondheidszorg (2023) Risankizumab (ziekte van Crohn); Addendum bij project A22-133 (dossierbeoordeling). https://go.sn.pub/42elj9. Geraadpleegd op 11-07-2023.
33 Instituut voor Kwaliteit en Economische Gezondheidszorg (2024) Vadadustat bij symptomatische bloedarmoede als gevolg van chronische nierziekte: verspilde kans. https://go.sn.pub/a2uk9c.
34 Instituut voor Kwaliteit en Economie in de Gezondheidszorg (2024) Insuline ICODEC (Diabetes Mellitus type 2) - Batenbeoordeling volgens § 35a SGB V. https://go.sn.pub/byfekc.
35 Kramer L, Moos M, Thaa B (2024) Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL) in de vroege beoordeling van voordelen in Duitsland: het belang van ziektespecifieke instrumenten. Z Evid Continuity Healthy 186: 1-9. DOI: 10.1016/J.ZEFQ.2024.02.003.
36 Instituut voor Kwaliteit en Economie in de Gezondheidszorg (2022) Kritiek op onderzoeksplanning: Patiëntenrapporten worden vaak veel te kort ingediend. https://go.sn.pub/em0o9l.
37 Institute for Quality and Economic Healthcare (2023) Langetermijnverzameling van door patiënten gerapporteerde eindpunten in oncologische studies: belangrijk en haalbaar. https://go.sn.pub/bdb35h.
38 PE M, Alanya A, Falk RS (2023) Internationale standaarden vaststellen voor de analyse van door patiënten gerapporteerde resultaten en eindpunten voor de kwaliteit van leven in klinische kankeronderzoeken. Innovative Medicines Initiative (SISAQOL-IMI): standpunten, doelstellingen en procedures van belanghebbenden. Lancet Oncol 24 (6): E270-E283. DOI: 10.1016/S1470-2045 (23) 00157-2.
39 Instituut voor kwaliteit en economische gezondheidszorg (2021) Klinische relevantie van door de patiënt gerapporteerde eindpunten: nieuwe drempel blijkt praktisch te zijn. https://go.sn.pub/jmstw4.
Arzte zeitung
