L'enigma della malattia ultra rara che abbonda in Spagna

Un giorno del 2017, Sergio Montañés rimase senza energie mentre attraversava la strada. Stavo per accelerare il passo perché stava arrivando una macchina che non si fermava. "Mi sono reso conto che non potevo correre, che qualcosa non andava", ricorda.

Da quel giorno Sergio perse gradualmente le forze. Per lui era difficile salire una rampa di scale, mentre prima riusciva a salire fino al quarto piano due alla volta; Il suo lavoro di disegnatore industriale divenne sempre più complicato, soprattutto a causa delle visite ai cantieri edili, tanto che aveva bisogno di aiuto per alzarsi dalla sedia o non era in grado di alzarsi da terra da solo. Ora, a 44 anni, ha persino difficoltà a respirare.

Sofía Bermúdez, un'infermiera di 48 anni dell'ospedale La Fe di Valencia, ha vissuto un'esperienza molto simile. Il lavoro diventava ogni giorno più estenuante, finché non dovette rinunciare all'assistenza diretta ai pazienti. Le cose che la maggior parte delle persone fa senza pensarci, come tenere un ombrello, le richiedevano "uno sforzo incredibile" che la lasciava esausta.

Sergio e Sofia soffrono di una malattia ultra rara che colpisce una persona su un milione, chiamata deficit di tirosin-chinasi 2 (TK2d). Sono noti solo 250 casi di questa malattia in tutto il mondo. La Spagna è il Paese con il numero più alto di casi diagnosticati: circa 60.

Una delle caratteristiche più caratteristiche delle persone colpite è che i loro occhi sono sempre socchiusi. Anche i muscoli che sollevano le palpebre sono stanchi. La malattia colpisce tutti i muscoli scheletrici del corpo, limita la mobilità e provoca insufficienza respiratoria che può essere fatale. La causa è una proteina che impedisce il corretto funzionamento dei mitocondri , organelli presenti all'interno delle cellule e deputati alla produzione di energia.

A differenza di molte malattie rare, questa ha una cura, ma pazienti come Sofia e Sergio non potrebbero farne a meno. L' Agenzia europea per i medicinali sta valutando l'approvazione di un trattamento orale che ha dimostrato efficacia: i nucleosidi. Se approvato, sarà disponibile solo per i bambini di età inferiore ai 12 anni, perché è questa la fascia di popolazione in cui la malattia si manifesta in modo più intenso, mettendo a rischio la vita di molti pazienti.

“Ci sono anche adulti che soffrono di questa malattia e finiscono per morirne”, avverte la neurologa Cristina Domínguez. Questa dottoressa 45enne di León ha avviato una sperimentazione clinica pionieristica presso il suo ospedale, il 12 de Octubre di Madrid , ospedale di riferimento per la TK2d, per dimostrare che i nucleosidi migliorano anche la qualità della vita dei pazienti adulti. Grazie a questa iniziativa, Montañés e Bermúdez hanno iniziato ad assumere un farmaco che altrimenti sarebbe stato loro vietato.

“La timidina chinasi 2 è una proteina che partecipa alla generazione di alcuni precursori del DNA mitocondriale, molecole chiamate nucleotidi pirimidinici”, spiega Domínguez. "Non avendo abbastanza di questi tipi di nucleotidi, che sono come i mattoni per costruire il DNA, la cellula non ha il DNA mitocondriale necessario per generare energia cellulare. La conseguenza finale è che il muscolo scheletrico non è in grado di svolgere normalmente la sua funzione", ha aggiunto.

Nell'aprile 2024, lo studio del genoma di 53 pazienti in sette ospedali spagnoli ha contribuito a spiegare parte dell'enigma sul perché questa malattia sia più comune nel nostro Paese. I ricercatori hanno individuato due varianti genetiche che aumentano fino a 80 volte il rischio di sviluppare la TK2d nei pazienti spagnoli rispetto ai pazienti di altri Paesi. Uno di questi, p.Thr108Met, è più comune nelle persone provenienti dalla Galizia. Entrambe le varianti sono presenti, in misura minore, anche nelle persone provenienti dall'America Latina. La mutazione galiziana è emersa circa 425 anni fa. L'altro ne fa circa 2.300. Entrambi i casi sono diventati più frequenti a causa della consanguineità, sottolinea il lavoro , a cui hanno partecipato Domínguez, il genetista Francisco Ceballos del Rare Diseases Network Research Group e altri scienziati. L'altro motivo per cui qui ci sono più pazienti è che la Spagna è un punto di riferimento nella diagnosi, nello studio e nel trattamento della malattia, afferma Domínguez.

Una delle persone che ha fatto di più per i pazienti affetti da questa malattia si chiama José Luis Martínez ed è il padre di un bambino nato con questa malattia. Grazie ai suoi sforzi, è riuscito a raccogliere 120.000 euro affinché gli scienziati della Columbia University negli Stati Uniti potessero creare un topo transgenico come modello per la malattia, come ha riportato EL PAÍS nel 2019 . I topi morti dopo 10 giorni senza trattamento sono sopravvissuti per diverse settimane grazie ai nucleosidi, che hanno ripristinato il DNA mitocondriale nelle loro cellule.

I nucleosidi sono una componente essenziale dell'organismo, ma anche un reagente di laboratorio utilizzato in tutto il mondo e acquistabile online. Alcune famiglie lo acquistavano in questo modo per regalarlo ai propri figli. Il miglioramento era evidente. Queste famiglie, insieme ai medici di diversi ospedali spagnoli, tra cui Domínguez, sono riusciti a far sì che l' Agenzia spagnola per i medicinali approvasse questo trattamento improvvisato come uso compassionevole. Il problema è sorto quando i nucleosidi acquistati in Cina hanno iniziato a presentare pericolosi effetti collaterali, probabilmente dovuti a impurità, spiega il neurologo.

Nello stesso periodo, una piccola azienda farmaceutica chiamata Modis acquistò i brevetti originali dei ricercatori e iniziò a sviluppare il trattamento come farmaco. Nel 2019, questa azienda è stata acquisita da Zogenix per 400 milioni di dollari, in parte a causa del potenziale interesse nel trattamento. E nel 2022, la società belga UCB ha acquisito Zogenix per 1,9 miliardi di dollari. Questa è l'azienda che attualmente si occupa dello sviluppo dei nucleosidi.

Per garantire che il maggior numero possibile di pazienti, compresi gli adulti, possa ricevere il trattamento, Domínguez ha promosso la sperimentazione clinica il 12 ottobre. L'azienda fornisce il farmaco gratuitamente nella speranza che la sua efficacia venga dimostrata e che il numero di persone che potrebbero assumerlo, il cui prezzo deve ancora essere determinato, aumenti. I risultati della sperimentazione sono attesi entro un anno. Grazie a questi, sarebbe possibile richiedere un'estensione della licenza o un uso compassionevole, in modo che tutti i pazienti diagnosticati possano accedere al farmaco, indipendentemente dalla loro età.

Sofia e Sergio hanno iniziato ad assumere nucleosidi qualche settimana fa e stanno già iniziando a notare qualche miglioramento. "Adesso ho bisogno di aiuto per vestirmi o per mettere le scarpe. Ho paura di uscire. Ciò che spero con questo farmaco è di riuscire a svolgere le mie attività quotidiane. "Sono felice di stare un po' meglio", confessa l'infermiera.