Documento sui metodi IQWiG e linee guida UE: un confronto

Nel 2021, il legislatore europeo ha adottato un regolamento che introduce una valutazione congiunta delle tecnologie sanitarie (HTA) a livello europeo (Regolamento UE 2021/2282). ¹ Le valutazioni sono già iniziate il 12 gennaio 2025 per i medicinali con nuovi principi attivi per il trattamento di malattie oncologiche e per le terapie avanzate (ATMP).

La base per le Valutazioni Cliniche Congiunte (JCA) è un ambito di valutazione specifico definito per ciascuna procedura, che comprende le problematiche affrontate dai vari Stati membri sotto forma di PICO. Il PICO intende riflettere le problematiche affrontate nei rispettivi Stati membri. Il contesto giuridico, le rispettive pratiche sanitarie e la disponibilità di terapie di confronto svolgono un ruolo nella determinazione dei PICO.

Sebbene l'obiettivo del regolamento sia quello di standardizzare le basi scientifiche della valutazione HTA, è necessario sottolineare che la pratica clinica non è attualmente uniforme all'interno dell'UE. Le questioni sollevate dagli Stati membri saranno consolidate il più possibile e determineranno quali dati i produttori dovranno presentare con il dossier europeo.

La Relazione di Valutazione Europea redatta su questa base contiene una descrizione degli effetti relativi di un nuovo medicinale e della sua affidabilità nell'ambito dei quesiti di ricerca. Costituisce quindi un corpus di prove a disposizione di tutti gli Stati membri e intende fornire una base per la valutazione e il processo decisionale a livello nazionale. Tuttavia, la valutazione dell'entità e della probabilità del beneficio aggiuntivo, in Germania il PICO richiesto dalla Commissione Congiunta Federale (G-BA) e in conformità all'articolo 35a del Codice Sociale Tedesco (SGB V), nonché la determinazione del prezzo, rimangono di competenza delle autorità nazionali (vedere Figura 1).

Gli Stati membri devono "considerare adeguatamente" la relazione JCA nelle loro decisioni nazionali in materia di rimborso. A tal fine, è necessaria anche un'integrazione ottimale della procedura europea con il sistema tedesco di valutazione delle prestazioni (processo AMNOG).

Sviluppo di linee guida europee

In preparazione alle valutazioni europee, sono stati elaborati vari documenti di orientamento metodologico e procedurale nei sottogruppi, adottati dal Gruppo di Coordinamento HTA. Questi documenti affrontano, tra le altre cose, il processo di selezione dei valutatori per una procedura JCA, il processo di definizione dell'ambito, la gestione degli endpoint, la metodologia per i confronti e la sintesi delle evidenze, i requisiti per il dossier europeo e i requisiti per il rapporto JCA. L'elaborazione di questi documenti di orientamento deve essere considerata nel contesto delle differenze tra le procedure di valutazione all'interno dei sistemi sanitari nazionali degli Stati membri (vedere Figura 2).

Ad esempio, alcuni Stati membri basano il loro processo decisionale e la determinazione dei prezzi sul beneficio clinico (ad esempio, la Germania), mentre altri, come i Paesi Bassi e l'Irlanda, basano le loro decisioni su analisi costo-efficacia. Ciò ha implicazioni per gli endpoint richiesti dal PICO, nonché per la valutazione della pertinenza degli endpoint nelle valutazioni nazionali.

Un altro aspetto in cui i processi decisionali nazionali differiscono tra gli Stati membri riguarda la popolazione da valutare nell'ambito dell'indicazione terapeutica. A differenza della Germania, ad esempio, dove il rimborso e la valutazione di un medicinale sono generalmente legati all'intera indicazione terapeutica approvata, altri Paesi consentono un rimborso limitato per specifici gruppi di pazienti.

Ciò potrebbe portare a definizioni diverse per quanto riguarda la/le popolazione/e di pazienti nella determinazione del PICO nei singoli Stati membri. Inoltre, vi sono differenze nella disponibilità di medicinali, in particolare di quelli nuovi o costosi, all'interno degli Stati membri. A seconda di ciò, i singoli Stati membri potrebbero considerare determinati medicinali come comparatori per un PICO, anche se tali comparatori potrebbero non essere considerati nel PICO da altri Stati membri.

Questi diversi requisiti relativi a endpoint, popolazione e comparatore devono essere considerati nel processo di valutazione europeo. Ciò avviene attraverso l'ambito di valutazione che, secondo il Regolamento HTA, deve essere inclusivo e soddisfare le esigenze degli Stati membri. Questi diversi requisiti sono stati presi in considerazione durante lo sviluppo delle linee guida corrispondenti, ad esempio sul processo di scoping e sugli endpoint. La Guida allo scoping ² definisce diversi possibili scenari per la denominazione dei comparatori per un PICO; la Guida agli esiti ³ descrive le definizioni dei vari endpoint che potrebbero essere rilevanti per gli Stati membri, nonché le possibili incertezze relative alla loro affidabilità o raccolta.

Ricerca e selezione delle prove

Per preparare il dossier per una valutazione dei benefici a livello europeo, il produttore deve condurre una ricerca sistematica di informazioni per ciascun PICO nell'ambito della valutazione. ⁴ Dai risultati della ricerca di informazioni o dall'elenco completo degli studi disponibili, il produttore seleziona quindi lo/gli studio/i rilevante/i per il rispettivo PICO. Questa selezione avviene in un processo in più fasi e dipende dallo scenario di confronto del rispettivo PICO.

Una differenza fondamentale rispetto alla procedura AMNOG è che, per rispondere a ciascun PICO nel dossier europeo, il produttore deve prendere in considerazione ulteriori prove, anche di minore significatività, ad esempio da confronti indiretti o studi comparativi non randomizzati, nel caso in cui non vi siano RCT direttamente comparativi.

Secondo la procedura AMNOG, per la valutazione dei benefici vengono utilizzati principalmente gli RCT (livelli di evidenza Ia/Ib). ⁵ Se non sono disponibili RCT direttamente comparativi con la terapia di confronto appropriata (ACT), o se questi non consentono conclusioni sufficienti sul beneficio aggiuntivo, il produttore può facoltativamente presentare anche RCT per un confronto indiretto con l'ACT o studi comparativi non randomizzati. Tuttavia, secondo il documento metodologico IQWiG ⁶ , questi ultimi vengono utilizzati per la valutazione dei benefici solo se vi è sufficiente certezza dei risultati grazie a un adeguato aggiustamento o se è presente un effetto significativo.

Ad esempio, se l'ambito di valutazione per una popolazione di pazienti specifica un solo PICO con un comparatore (il cosiddetto scenario di comparatore unico), il produttore dovrebbe cercare RCT direttamente comparabili al primo livello. Se sono disponibili uno o più RCT direttamente comparabili con il comparatore richiesto, la selezione degli studi è completa e non è necessario prendere in considerazione ulteriori evidenze.

Supponendo che non siano disponibili evidenze da RCT direttamente comparabili, il produttore è tenuto a includere RCT per un confronto indiretto aggiustato (confronto con un comparatore comune) con il comparatore al secondo livello. Se anche questi non sono disponibili, il terzo livello viene selezionato per studi direttamente comparabili non randomizzati o confronti indiretti senza un comparatore comune.

Al contrario, i requisiti previsti dall'AMNOG sarebbero già soddisfatti al primo livello, ovvero con la selezione di RCT direttamente comparativi. La presentazione di ulteriori prove, ad esempio a causa della mancanza di RCT direttamente comparativi, non è obbligatoria.

In situazioni con ≥ 2 opzioni di trattamento come comparatori per la stessa popolazione (che danno luogo a più PICO con ≥ 2 comparatori in totale), tutti gli RCT disponibili con confronti diretti con i comparatori corrispondenti dovrebbero essere presi in considerazione a livello UE, così come ulteriori RCT per collegare l'intervento in fase di valutazione con i comparatori in una rete. ⁴ Questi requisiti rispondono in particolare alle esigenze degli Stati membri che utilizzano meta-analisi di rete (NMA) per le loro procedure nazionali.

Nella procedura AMNOG, tuttavia, non è richiesta alcuna rappresentazione delle reti connesse per le ANM durante il processo di ricerca e selezione delle evidenze. In caso di più comparatori, il produttore può sempre selezionare un comparatore che ritiene rilevante per la valutazione e limitare l'analisi delle evidenze nel dossier AMNOG a questo. ⁷ La procedura per la selezione degli studi nell'ambito dell'EU-HTA in una situazione con più opzioni di trattamento collegate tramite "OR" come comparatori è illustrata nella Figura 4 della Guida al modello di dossier ⁴ .

Metodologia per i confronti

Le Linee Guida per la Sintesi delle Evidenze ^8,9 descrivono i metodi disponibili per il confronto diretto e indiretto dei trattamenti, inclusi i presupposti di base, i punti di forza e di debolezza. Di conseguenza, gli RCT ben progettati e ben condotti sono considerati il ​​gold standard per la stima dell'effetto di un trattamento e dovrebbero essere considerati preferibilmente per la sintesi delle evidenze.

Se non sono disponibili evidenze da studi direttamente comparabili o se più trattamenti devono essere confrontati simultaneamente, si possono utilizzare confronti indiretti in alternativa. Sono considerati appropriati confronti indiretti aggiustati che tengano conto della randomizzazione, ad esempio utilizzando il metodo di Bucher o i metodi frequentisti e bayesiani per l'NMA.

Un altro gruppo menzionato nelle linee guida per la sintesi delle prove è costituito dagli studi non randomizzati, ad esempio studi a braccio singolo, studi di coorte, studi caso-controllo, l'uso di controlli storici e confronti indiretti non aggiustati. Tuttavia, il calcolo degli effetti relativi del trattamento basato su tali studi comporta un'altissima probabilità di bias fondamentale a causa della mancanza di randomizzazione. I livelli di prova precedentemente descritti per i confronti corrispondono generalmente alla metodologia ^IQWiG.6

Tre ipotesi chiave dovrebbero applicarsi ai confronti indiretti (così come ai confronti diretti). In primo luogo, gli studi sottostanti dovrebbero essere simili rispetto alle potenziali modifiche degli effetti (ad esempio, caratteristiche dei pazienti) (ipotesi di similarità). In secondo luogo, non dovrebbero esserci differenze significative tra i risultati degli studi (ipotesi di omogeneità). In terzo luogo, non dovrebbero esserci incongruenze tra le evidenze derivanti dai confronti diretti e indiretti (ipotesi di coerenza).

Questi aspetti devono essere considerati nella valutazione delle evidenze derivanti da confronti indiretti. Se il presupposto di similarità tra gli studi in un confronto indiretto non è sostenibile, è possibile prendere in considerazione metodi aggiuntivi per correggere questi fattori. Sia il documento metodologico IQWiG ⁶ che le linee guida UE ^8,9 menzionano la possibilità di utilizzare confronti indiretti con aggiustamento per corrispondenza (MAIC) o punteggi di propensione in questo contesto.

Nel suo documento metodologico, l'IQWiG afferma che le analisi MAIC senza un comparatore comune generalmente non rappresentano un'opzione adeguata per l'aggiustamento dei fattori confondenti. Nei confronti non randomizzati senza un comparatore comune, solo i confronti condotti utilizzando i dati dei singoli pazienti, a differenza delle analisi MAIC senza un comparatore comune, sono generalmente utili per l'aggiustamento dei fattori confondenti. In linea con ciò, le linee guida dell'UE affrontano anche queste limitazioni e incertezze nell'applicazione delle analisi MAIC senza un comparatore comune.

Per un aggiustamento adeguato, tutti i fattori confondenti e i modificatori di effetto rilevanti devono essere considerati nel modello statistico. Il metodo del propensity score può essere corretto per tali fattori confondenti noti e effettivamente misurati nei confronti non randomizzati. Tuttavia, si verifica un'incertezza rilevante per quanto riguarda i fattori confondenti potenzialmente presenti ma non noti, che possono essere distribuiti uniformemente tra i bracci di trattamento solo tramite randomizzazione.

Le incertezze associate ai dati non randomizzati richiedono un effetto del trattamento sufficientemente ampio, che si possa presumere non sia causato esclusivamente da bias dovuti a fattori confondenti sconosciuti. Per verificarlo, è possibile condurre un test statistico contro una "ipotesi nulla spostata", che verifica la significatività statistica dell'effetto del trattamento utilizzando una soglia diversa dall'ipotesi nulla originale ("nessun effetto").

Nel complesso, esiste un sostanziale accordo tra le linee guida dell'UE per la sintesi delle prove e i metodi IQWiG per quanto riguarda la metodologia dei confronti e la descrizione delle incertezze, ad esempio nell'applicazione dei punteggi MAIC e di propensione.

Nel contesto di una valutazione europea con un numero potenzialmente elevato di PICO, per la quale non saranno sempre disponibili dati provenienti da studi comparativi diretti, e in base alle diverse esigenze degli Stati membri per i quali il rapporto JCA deve essere utilizzabile, si può presumere che saranno presentati e valutati più confronti indiretti. Il rapporto JCA dovrebbe descrivere la significatività dei dati presentati dal produttore in merito all'effetto del trattamento.

L'obiettivo è presentare i punti di forza e di debolezza dei dati. Ciò costituisce in ultima analisi la base per le decisioni degli Stati membri in materia di rimborso e determinazione dei prezzi a livello nazionale. Gli Stati membri decidono a livello nazionale quali incertezze accettare e quali no nei rispettivi contesti decisionali.

Punti finali

Gli endpoint sono di fondamentale importanza per la valutazione delle nuove tecnologie sanitarie. Nella procedura europea di valutazione dei benefici, gli endpoint vengono definiti dagli Stati membri nel processo di definizione dell'ambito, nell'ambito della definizione e del feedback dei PICO nazionali. Il rapporto JCA presenta i risultati in relazione agli endpoint richiesti, nonché alle potenziali incertezze sui risultati (vedere Figura 1). La Guida agli Esiti ³ supporta ora gli Stati membri nella definizione degli endpoint rilevanti durante il processo di definizione dell'ambito e i valutatori nella segnalazione degli endpoint nel rapporto JCA.

Una differenza fondamentale tra la procedura AMNOG e la procedura EU-HTA deriva dal fatto che, secondo AM-NutzenV ⁷ e IQWiG Methods Paper ⁶ , il beneficio terapeutico viene valutato in base a endpoint rilevanti per il paziente, in particolare morbilità, mortalità e qualità della vita. Ciò include specificamente, ad esempio, il miglioramento dello stato di salute o della qualità della vita dei pazienti, la riduzione della durata della malattia, il prolungamento della sopravvivenza o la riduzione degli effetti collaterali.

Nell'ambito della procedura AMNOG, il produttore presenta i risultati di tutti gli endpoint rilevanti per il paziente nel Modulo 4 del Dossier ⁵ e spiega perché l'endpoint è stato classificato come rilevante per il paziente. La rilevanza degli endpoint per il paziente viene valutata dall'IQWiG. L'entità del beneficio aggiuntivo dell'intervento viene quindi valutata a livello di ciascun endpoint rilevante per il paziente e nel quadro generale. Il rapporto JCA, tuttavia, presenta i risultati per tutti gli endpoint richiesti dagli Stati membri tramite i PICO nazionali e riflessi nell'ambito di valutazione.

A livello UE non esiste una selezione degli endpoint, ad esempio basata sulla pertinenza per il paziente. Il Regolamento HTA stabilisce esplicitamente che la valutazione non dovrebbe includere una classificazione degli endpoint. La valutazione della pertinenza di un endpoint e la considerazione dei risultati corrispondenti nel processo decisionale nazionale sono di competenza degli Stati membri.

Nel Regolamento HTA ¹ e nelle Linee guida sugli esiti ³ , gli endpoint sono descritti come "correlati alla salute" o "centrati sul paziente". Gli endpoint centrati sul paziente includono endpoint correlati alla mortalità, alla morbilità e endpoint correlati ai sentimenti, alle convinzioni, alle preferenze, ai bisogni e alle funzioni dei pazienti (ad esempio, la capacità di partecipare alle attività della vita quotidiana).

Idealmente, la decisione su cosa costituisca un endpoint incentrato sul paziente per un PICO dovrebbe coinvolgere i pazienti stessi affetti dalla malattia o coloro che ne sono a conoscenza (ad esempio, i rappresentanti dei pazienti), nonché esperti clinici esperti nel settore. Ciò è garantito sia nella procedura AMNOG che nella procedura EU HTA, poiché il coinvolgimento di tali esperti esterni avviene o è pianificato in vari punti delle rispettive procedure.

Un altro argomento affrontato dalle linee guida sugli esiti, oggetto di intensa discussione da diversi anni, riguarda gli endpoint surrogati. Un endpoint surrogato è considerato un endpoint sostitutivo dell'evento di interesse centrato sul paziente o rilevante per il paziente e viene spesso utilizzato negli studi quando l'evento rilevante per il paziente si verifica con un ritardo temporale (ad esempio, la sopravvivenza libera da progressione come surrogato della sopravvivenza globale). Tuttavia, il valore informativo degli endpoint surrogati è spesso ridotto.

Sia il Documento Metodologico IQWiG ⁶ che la Guida agli Esiti ³ richiedono pertanto una validazione mediante metodi statistici appropriati. La Guida agli Esiti descrive procedure basate sulla correlazione per la validazione del surrogato, che mirano a dimostrare la forza dell'associazione tra il surrogato e l'esito di interesse (misura di correlazione a livello di paziente), nonché tra gli effetti del trattamento sul surrogato e l'esito di interesse (misura di correlazione a livello di studio), quest'ultimo basato su meta-analisi di molteplici RCT.

Inoltre, sulla base della letteratura esistente, la guida ¹⁰ descrive una soglia di almeno 0,85 per la misura di correlazione come elevata, che può quindi essere utilizzata come criterio per la validazione surrogata. Anche l'IQWiG descrive procedure basate principalmente sulla correlazione per la validazione surrogata nel suo documento metodologico, idealmente basate su una meta-analisi di diversi RCT.

In alternativa, viene menzionata anche l'applicazione del concetto di effetto soglia surrogato (STE), in cui l'entità dell'effetto sul surrogato negli studi di valutazione dei benefici viene confrontata con l'STE. A causa delle maggiori incertezze associate all'uso di endpoint surrogati all'interno di una procedura di valutazione, le linee guida sugli esiti sottolineano che gli Stati membri dovrebbero preferibilmente richiedere endpoint incentrati sul paziente (ad esempio, mortalità, morbilità, qualità della vita) come parte del processo di scoping. Endpoint surrogati convalidati possono essere richiesti in aggiunta agli endpoint incentrati sul paziente, se ritenuti pertinenti da uno Stato membro.

Solo se assolutamente necessario, uno Stato membro dovrebbe richiedere un endpoint surrogato convalidato anziché un endpoint centrato sul paziente. Se il produttore presenta un endpoint surrogato, inclusa la prova di convalida, nel dossier europeo, la convalida del surrogato sarà esaminata dai valutatori e affrontata nella relazione JCA. Questa include una descrizione della forza dell'associazione tra il surrogato e l'endpoint centrato sul paziente, nonché tra l'effetto del trattamento sul surrogato e l'endpoint centrato sul paziente, una descrizione del livello di evidenza e delle incertezze e limitazioni relative all'uso di questo surrogato.

La valutazione finale della validità di un surrogato e la decisione se includere tale endpoint nella procedura di valutazione nazionale spettano agli Stati membri.

Gli endpoint relativi alla qualità della vita correlata alla salute e altri endpoint riferiti dai pazienti vengono spesso raccolti utilizzando questionari validati e le relative scale di valutazione. Di interesse in questo caso è la valutazione della rilevanza degli effetti osservati del farmaco in esame, ovvero se la differenza tra il gruppo di intervento e quello di controllo in uno studio sia evidente per i pazienti. Secondo il documento metodologico ^{6 dell'IQWiG,} la valutazione della rilevanza può generalmente essere eseguita sulla base delle differenze medie e delle analisi dei pazienti rispondenti.

Un criterio di risposta pari ad almeno il 15% dell'intervallo di scala (se prespecificato) o esattamente al 15% dell'intervallo di scala (se determinato post hoc) viene utilizzato come soglia plausibile per un cambiamento evidente. Se le analisi dei rispondenti non sono disponibili o non sono idonee, è possibile utilizzare analisi dei dati continui con una differenza media standardizzata (SMD, nella forma di g di Hedges) e una soglia di irrilevanza di 0,2 per la valutazione della rilevanza.

A livello europeo, dovrebbero sempre essere presentate analisi di dati continui (ad esempio, variazioni dei valori nel tempo). ³ Tuttavia, queste possono essere integrate da analisi su scala categoriale, ovvero utilizzando una definizione di risposta. Il rapporto JCA dovrebbe anche indicare quale delle due misure di effetto è stata predefinita come analisi primaria nel protocollo di studio. Inoltre, se il produttore fornisce analisi di risposta, dovrebbero essere presentate la metodologia e le motivazioni per la definizione del criterio di risposta.

A differenza del documento metodologico IQWiG, le linee guida sugli esiti non menzionano attualmente un valore specifico per stabilire un criterio di risposta. Descrivono invece diversi metodi per stimare la differenza minima (clinicamente) importante (MID, MICD) (procedure basate sull'ancoraggio o sulla distribuzione), che può essere utilizzata come criterio per un cambiamento significativo nel paziente e quindi come criterio di risposta. La considerazione dei risultati basati su una scala continua e/o su una definizione di responder è responsabilità dei singoli Stati membri nell'ambito del processo decisionale nazionale.

Gestione delle sezioni di dati

Il tema dei cutoff dei dati è affrontato in due diversi documenti guida dell'UE: la Guida alla comunicazione dei dati ¹¹ e la Guida al modello di fascicolo ^4. In linea di principio, se sono presenti più cutoff dei dati, i risultati dell'ultimo cutoff dei dati prespecificato devono essere presentati dal produttore nel fascicolo UE e presentati dai valutatori nella relazione JCA, per tutti gli endpoint. Nei casi in cui la qualità dei dati dell'ultimo cutoff dei dati prespecificato sia insufficiente, ad esempio a causa di un'elevata percentuale di valori mancanti, è possibile riportare anche i risultati dei cutoff dei dati precedenti.

Per soddisfare le esigenze di tutti gli Stati membri in merito ai cutoff dei dati richiesti, vengono formulati due requisiti aggiuntivi. Per gli endpoint controllati con molteplicità, spesso l'endpoint primario di uno studio, i risultati del cutoff dei dati in corrispondenza del quale l'ipotesi nulla è stata rifiutata devono essere riportati in aggiunta all'ultimo cutoff dei dati prespecificato.

Per gli Stati membri in cui la valutazione nazionale viene condotta diversi anni dopo la valutazione europea dei benefici, l'ultimo cut-off di dati disponibile per l'endpoint di sopravvivenza globale è particolarmente rilevante. I risultati di sopravvivenza globale per questo cut-off di dati devono pertanto essere presentati anche nel dossier UE e presentati nella relazione JCA.

Nel dossier per la procedura AMNOG, il produttore deve indicare quali cutoff dei dati sono stati effettuati, se questi erano pianificati a priori e se sono previsti ulteriori cutoff dei dati. ⁵ Come regola generale, analogamente alla procedura HTA dell'UE, sono rilevanti i risultati dell'ultimo cutoff dei dati prespecificato, eventualmente anche i cutoff dei dati richiesti dall'EMA.

Conclusione

Le linee guida per l'EU-HTA contengono informazioni complete sul processo di definizione dell'ambito, sulla sintesi delle prove, sugli endpoint e forniscono raccomandazioni analitiche dettagliate per produttori e valutatori.

Esistono sostanziali somiglianze tra le linee guida metodologiche per EU-HTA e la metodologia IQWiG (ad esempio, ricerca sistematica delle prove, RCT di alta qualità come gold standard, incertezze relative ai confronti non randomizzati e agli endpoint surrogati).

Il rapporto della JCA presenta prove esistenti di qualità variabile, comprese le relative incertezze. La decisione se considerare o meno le prove, ad esempio nelle decisioni di rimborso o nelle negoziazioni sui prezzi, spetta agli Stati membri a livello nazionale.

letteratura

¹ Parlamento europeo, Consiglio dell'Unione europea (2021) Regolamento (UE) 2021/2282 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 dicembre 2021, relativo alla valutazione delle tecnologie sanitarie e che modifica la direttiva 2011/24/UE (Testo rilevante ai fini del SEE). https://go.sn.pub/stkv8c. Consultato il 1° aprile 2025.

² Gruppo di coordinamento degli Stati membri sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (2024) Linee guida sul processo di definizione dell'ambito. https://go.sn.pub/hvc3st. Consultato il 31 marzo 2025.

³ Gruppo di coordinamento degli Stati membri sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (2024) Linee guida sui risultati per le valutazioni cliniche congiunte. https://go.sn.pub/1pvyzz. Consultato il 1° aprile 2025.

⁴ Gruppo di coordinamento degli Stati membri sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (2024) Linee guida per la compilazione del modello di dossier di valutazione clinica congiunta (JCA) – Medicinali. https://go.sn.pub/gwser4. Consultato l'8 aprile 2025.

⁵ Regolamento interno del Comitato misto federale; Allegato II al Capitolo 5 – Formato e struttura del dossier, documenti da presentare, specifiche per le norme tecniche. https://go.sn.pub/oa6g17. Consultato il 9 aprile 2025.

⁶ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2023) Metodi generali; versione 7.0. https://go.sn.pub/mkwigq. Consultato il 9 aprile 2025.

⁷ Ministero federale della salute (2023) Ordinanza sulla valutazione delle prestazioni dei medicinali ai sensi dell'articolo 35a, paragrafo 1, del libro V del codice sociale per gli accordi di rimborso ai sensi dell'articolo 130b del libro V del codice sociale (Ordinanza sulla valutazione delle prestazioni dei medicinali - AM-NutzenV). https://go.sn.pub/f5cp5w. Consultato l'08.04.2025.

⁸ Gruppo di coordinamento degli Stati membri sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (2024) Linee guida metodologiche per la sintesi delle prove quantitative: confronti diretti e indiretti. https://go.sn.pub/a8rm55. Consultato il 4 aprile 2025.

⁹ Gruppo di coordinamento degli Stati membri sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (2024) Linee guida pratiche per la sintesi delle prove quantitative: confronti diretti e indiretti. https://go.sn.pub/ev3abu. Consultato l'8 aprile 2025.

¹⁰ Prasad V, Kim C, Burotto M (2015) La forza dell'associazione tra endpoint surrogati e sopravvivenza in oncologia: una revisione sistematica delle meta-analisi a livello di studio. JAMA Intern Med 175(8):1389-1398. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2829.

¹¹ Gruppo di coordinamento degli Stati membri sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (2024) Linee guida sui requisiti di segnalazione per problemi di molteplicità e analisi di sottogruppi, sensibilità e post hoc nelle valutazioni cliniche congiunte. https://go.sn.pub/b6izbi. Consultato il 1° aprile 2025.