Bu iki kanser ilacı Alzheimer'ı yenmek için gereken özelliklere sahip mi?

UC San Francisco ve Gladstone Enstitüleri'ndeki bilim insanları, Alzheimer sırasında beyinde meydana gelen değişiklikleri tersine çevirmede umut vadeden iki kanser ilacı belirlediler ve bu ilaçlar, hastalığın semptomlarını yavaşlatma, hatta tersine çevirme potansiyeline sahip. Bulgular Pazartesi günü Cell dergisinde yayınlandı.

Çalışmada ilk olarak Alzheimer hastalığının beyin hücrelerindeki gen ifadesini nasıl değiştirdiği analiz edildi. Ardından araştırmacılar, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış ve gen ifadesinde zıt yönde değişikliklere neden olan ilaçları aradı.

Özellikle Alzheimer hastalığında hasar gören veya değişikliğe uğrayan nöronlar ve glia adı verilen diğer beyin hücrelerindeki gen ifadesindeki değişiklikleri tersine çevirecek ilaçlar arıyorlardı.

Araştırmacılar daha sonra milyonlarca elektronik tıbbi kaydı analiz ederek, bu ilaçlardan bazılarını diğer rahatsızlıklarının tedavisinin bir parçası olarak alan hastaların bu nörodejeneratif hastalığa yakalanma olasılığının daha düşük olduğunu gösterdi.

Alzheimer'lı bir fare modelinde iki önde gelen ilacın (ikisi de kanser karşıtı) bir kombinasyonunu test ettiklerinde, farelerde beyin dejenerasyonunu yavaşlattılar ve hatta hatırlama yeteneklerini geri kazandırdılar .

UCSF Bakar Hesaplamalı Sağlık Bilimleri Enstitüsü geçici direktörü, pediatri profesörü ve makalenin kıdemli ortak yazarı Dr. Marina Sirota, "Alzheimer hastalığı beyinde karmaşık değişikliklere yol açar ve bu da incelenmesini ve tedavisini zorlaştırır, ancak hesaplama araçlarımız bu karmaşıklığı doğrudan ele alma olasılığını açtı," dedi. "Hesaplamalı yaklaşımımızın bizi mevcut FDA onaylı ilaçlara dayalı Alzheimer için potansiyel bir kombinasyon tedavisine yönlendirmesinden heyecan duyuyoruz."

Alzheimer hastalığı, Amerika Birleşik Devletleri'nde 7 milyon kişiyi etkiliyor. İspanya'da yaklaşık 800.000 kişi bu hastalıkla yaşıyor ve her yıl yaklaşık 40.000 yeni vaka teşhis ediliyor. Biliş, öğrenme ve hafızada amansız bir düşüşe neden oluyor. Ancak onlarca yıllık araştırmalar, FDA onaylı yalnızca iki ilaç üretti ve bunların hiçbiri bu düşüşü önemli ölçüde yavaşlatamıyor.

"Alzheimer hastalığı, muhtemelen beyin sağlığını topluca bozan birçok gen ve proteindeki çok sayıda değişikliğin sonucudur. Bu durum, tedavi geliştirme açısından bir zorluk teşkil ediyor çünkü geleneksel olarak hastalığı tetikleyen tek bir gen veya protein için tek bir ilaç geliştiriliyordu," diyor Gladstone Üniversitesi Translasyonel İlerleme Merkezi'nin baş araştırmacısı ve direktörü, UCSF'de nöroloji ve patoloji profesörü ve makalenin kıdemli ortak yazarı Dr. Yadong Huang.

Ekip, Alzheimer hastalığı olan ve olmayan vefat etmiş donörlerden alınan beyin hücrelerinde tek hücreli gen ifadesini ölçen üç Alzheimer beyin çalışmasından kamuya açık verileri derledi. Bu verileri, nöronlarda ve glia hücrelerinde Alzheimer hastalığı için gen ifadesi imzaları oluşturmak amacıyla kullandılar.

Araştırmacılar bu imzaları, insan hücrelerindeki gen ifadesi üzerinde binlerce ilacın etkilerinin test sonuçlarının yer aldığı bir veritabanı olan Bağlantı Haritası'nda bulunan imzalarla karşılaştırdı.

1.300 ilaçtan 86'sı Alzheimer hastalığının karakteristik gen ifadesini tek bir hücre tipinde, 25'i ise birden fazla beyin hücresi tipinde tersine çevirdi. Ancak bunlardan yalnızca 10'u FDA tarafından insanlarda kullanım için onaylanmıştı.

UC Sağlık Veri Ambarı'nda yer alan ve 65 yaş üstü 1,4 milyon kişiye ait anonim sağlık bilgilerinin yer aldığı kayıtları inceleyen grup, bu ilaçların birçoğunun zamanla Alzheimer hastalığına yakalanma riskini azalttığını buldu .

"Mevcut tüm bu veri kaynakları sayesinde, 1.300 ilaca, önce 86'ya, sonra 10'a, sonra da sadece 5'e düştük," diyor Sirota'nın laboratuvarında eski bir UCSF lisansüstü öğrencisi ve şu anda Gladstone'daki Huang'ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve makalenin başyazarı olan Dr. Yaqiao Li. "Özellikle, tüm UC Sağlık merkezlerinde toplanan zengin veri, en umut verici ilaçları doğrudan belirlememizi sağladı. Adeta simüle edilmiş bir klinik deney gibi," diye ekliyor.

Li, Huang ve Sirota, laboratuvar testleri için en iyi beş aday arasından iki kanser ilacı seçti . Letrozol adlı bir ilacın nöronlardaki Alzheimer hastalığını iyileştireceğini; irinotekanın ise glia hücrelerine yardımcı olacağını öngördüler. Letrozol genellikle meme kanserini tedavi etmek için kullanılır; irinotekan ise kolon ve akciğer kanserini tedavi etmek için kullanılır.

Ekip, birden fazla mutasyonla ilişkili agresif Alzheimer hastalığı olan bir fare modeli kullandı. Fareler yaşlandıkça Alzheimer benzeri semptomlar gösterdiler ve bir veya iki ilaçla tedavi edildiler.

Her iki kanser tedavisinin birleşimi, hayvan modelinde Alzheimer'ın birçok yönünü tersine çevirdi, hastalığın ilerlemesiyle ortaya çıkan nöronlar ve gliadaki gen ifadesi imzalarını söktü, hem toksik protein kümelerinin oluşumunu hem de beyin dejenerasyonunu azalttı; ve en önemlisi, hafızayı geri kazandırdı .

Huang, "Hesaplamalı verilerin Alzheimer'ın yaygın olarak kullanılan bir fare modelinde doğrulandığını görmek çok heyecan verici," dedi. Araştırmanın yakında klinik bir deneye dönüşmesini ve ekibin kombinasyon tedavisini Alzheimer hastalarında doğrudan test edebilmesini umuyor.

"Tek hücre ekspresyon verileri ve klinik geçmişler gibi tamamen bağımsız veri kaynakları bizi aynı yollara ve aynı ilaçlara yönlendirir ve ardından Alzheimer'ı genetik bir modelde çözerse, belki de doğru yoldayız demektir. Bunun milyonlarca Alzheimer hastası için hızla gerçek dünyaya yönelik bir çözüme dönüşmesini umuyoruz," diye sonlandırıyor Sirota.