В поисках лекарства от болезни Альцгеймера в курином глазу

Многие медицинские достижения, преимущества которых понятны каждому, начинаются с того, что ученые задают вопросы, которые большинству людей понять сложно. История Tetraneuron, компании, которая сейчас стремится разработать новое лечение болезни Альцгеймера, начинается с любопытства исследователя из Института Кахаля CSIC (Национального исследовательского совета Испании) в Мадриде. Хосе Мария Фраде провел годы, изучая, как развивается нервная система у эмбрионов. Работая над сетчаткой цыпленка во время своего постдокторского исследования в Германии, он наблюдал, как нейроны умирают, когда пытаются реактивировать свой клеточный цикл, процесс, который обычно происходит только при делении клеток и является ненормальным и смертельным для взрослых нейронов. По возвращении в Мадрид Фраде попытался понять этот странный механизм и открыл центральную роль фактора транскрипции E2F4.

В нормальных условиях E2F4 регулирует клеточный цикл, помогая предотвратить непреднамеренное деление клеток. У взрослых нейронный клеточный цикл должен оставаться выключенным, но это меняется в стрессовых ситуациях. Затем E2F4 получает химическую метку (фосфорилирование) и, как мокрый автоматический выключатель, начинает посылать аномальные сигналы, перезапуская цикл пролиферации взрослых нейронов. В этой неконтролируемой среде начинается каскад болезни Альцгеймера с образованием бляшек бета-амилоидного белка в мозге, хроническим воспалением и дегенерацией, которая приводит к слабоумию .

Чуть более десяти лет назад, по словам Фраде, воодушевленный CSIC, он решил подать патент на основе этих идей, возникших в результате его исследований: модифицированная версия E2F4 (называемая E2F4-DN), разработанная для сопротивления фосфорилированию и, таким образом, блокирования реактивации клеточного цикла и разрушения нейронов. «Мы предложили использовать эту молекулу для предотвращения заболеваний нервной системы и других систем, в которых проблемы возникали из-за реактивации клеточного цикла и соматической пролиферации», — объясняет Фраде. Затем тетранейрон появился благодаря своего рода счастливой случайности , которая делает возможными захватывающие открытия благодаря неожиданным связям. «Это было совершенно случайно, когда некоторые предприниматели связались со мной по другой теме. Я сказал им, что у меня есть этот патент, и тогда я встретился с партнерами-основателями компании, с которыми мы начали это путешествие в 2012 году», — вспоминает он.

До сих пор лечение болезни Альцгеймера было сосредоточено на атаке бета-амилоидных бляшек и тау-клубков, которые накапливаются в мозге, пока не становятся токсичными. Последние одобренные препараты, такие как адуканумаб и леканемаб , представляют собой моноклональные антитела, предназначенные для связывания с определенными белками в организме. В случае болезни Альцгеймера они связываются с белками, которые образуют бета-амилоидные бляшки, и помогают иммунной системе распознавать и устранять их. Хотя эти препараты смогли снизить уровень бета-амилоида до 20% или 30%, их способность замедлять снижение когнитивных способностей весьма ограничена.

Tetraneuron предлагает альтернативный подход к традиционной терапии болезни Альцгеймера. Его предложение заключается в восстановлении нейронной функции с помощью генной терапии, с потенциалом не только замедлить болезнь, но и обратить вспять существующие повреждения. Как и другие генные терапии , он включает введение терапевтического гена в организм с использованием модифицированного, безвредного вируса в качестве носителя. В этом случае ген представляет собой особую версию E2F4 (E2F4-DN), разработанную для сопротивления действию ферментов, которые нарушают его функцию контроля нейронного баланса. Введение осуществляется посредством инъекции в большую цистерну, полость у основания черепа, которая позволяет лечению достигать мозга напрямую. Попав внутрь, терапевтический ген остается постоянно активным, без необходимости повторных доз. Результаты на мышах были положительными.

Чтобы продвинуться по сложному пути от фундаментальной науки к применению лечения, которое улучшает жизнь пациентов, Tetraneuron привлекла Альваро Паскуаля Леоне, профессора неврологии Гарвардской медицинской школы, которого привлекла оригинальность идеи Фраде. «Мы знаем, что нейродегенеративные заболевания развиваются в определенный момент жизни, но они не вызваны старением как таковым и не являются обязательными последствиями 65, 75 или 85 лет», — утверждает он. Паскуаль Леоне, недавно назначенный медицинским директором компании, предполагает, что старение и то, что происходит с нами в жизни, вызывают изменения в организме, которые активируют гены, способные вызвать заболевание. Некоторые из этих изменений затрагивают факторы транскрипции, такие как E2F4, и именно здесь вступает в действие предложение Tetraneuron. «Влияя на эти факторы, вы можете обратить вспять произошедшие патологические изменения, и это радикально революционно», — утверждает он. «Теперь задача состоит в том, как продемонстрировать это на людях, не ставя под угрозу безопасность пациентов», — заключает он.

Для Фраде самым важным открытием в ходе экспериментов на животных является восстановление пластичности мозговых синапсов, которая является ключом к формированию памяти. «Это позволяет нам верить, что мы сможем обратить вспять болезнь», — говорит он. «Если вы восстановите эту способность, вы восстановите способность мозга воссоздавать воспоминания, и поскольку цепи не полностью разрушены, но функционально отключены, в принципе, мы говорим о восстановлении человека», — добавляет Паскуаль Леоне.

Генеральный директор компании Анхель Лусио осознает сложность, которая остается в плане охвата пациентов после завершения основных фаз исследований и экспериментов на животных. «Генная терапия будет очень дорогой, и будет сложно понять, как эти виды терапии можно применять к распространенным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера», — указывает он. В настоящее время генная терапия обычно используется для редких заболеваний, которые могут поражать всего несколько десятков человек. На данный момент Tetraneuron планирует нацеливаться на пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера, которые находятся в более тяжелом состоянии, чем те, кто может получать существующие методы лечения, направленные на замедление болезни на ранних стадиях. «И кроме того, это должны быть пациенты, которые находятся в возрастном диапазоне, позволяющем им не страдать от такого ухудшения здоровья», — подчеркивает Лусио.

Генеральный директор также упоминает еще одну серьезную проблему: производство терапии в достаточных масштабах для ее жизнеспособного использования. «Даже если теория сработает, нам придется посмотреть, сможем ли мы нацелиться на достаточное количество нейронов в человеческом мозге, который весит 1,3 кг, как нам удалось сделать с мышью, мозг которой весит 0,42 грамма. Хотя мы достигли хорошего уровня экспрессии терапии у обезьян, мозг которых в 140 раз больше, чем у мыши, переход к людям остается значительной технической проблемой», — объясняет Фрейд.

По словам Лусио, компания планирует начать лечение людей в третьем квартале 2026 года после регуляторной фазы и завершения текущих испытаний на приматах. Спустя четырнадцать лет после основания компании и более двух десятилетий после первых открытий Фрейда, Tetraneuron сможет увидеть, эффективна ли ее терапия против болезни, в борьбе с которой наука может похвастаться лишь очень скромными победами.