Конечные точки исследования в ранней оценке выгод с точки зрения IQWiG

Пациентская значимость прочно закреплена в ранней оценке выгоды. Согласно Немецкому постановлению о фармацевтической выгоде (AM-NutzenV) ¹ , польза лекарственного средства определяется как «терапевтический эффект, имеющий отношение к пациенту, особенно в отношении улучшения здоровья, сокращения продолжительности болезни, продления выживаемости, снижения побочных эффектов или улучшения качества жизни. Дополнительная польза в значении этого постановления — это польза, которая количественно или качественно больше пользы, обеспечиваемой соответствующей сравнительной терапией» (Раздел 2, Параграф 4 AM-NutzenV) ¹ . Согласно методологическому документу IQWiG ² , пациентская значимость — это «то, как пациент себя чувствует, может ли выполнять свои функции и действия или выживает ли он».

Таким образом, оценка пользы сосредоточена на конечных точках, которые пациенты могут воспринимать напрямую. При ранней оценке пользы конечные точки, имеющие отношение к пациенту, распределяются по четырем категориям: смертность, заболеваемость, качество жизни, связанное со здоровьем, и побочные эффекты. Их следует отличать от конечных точек, которые основаны, например, на результатах визуализации или лабораторных исследований и не заметны для пациентов. Изменения в лекарственной форме также неоднократно предлагаются как выгода, имеющая отношение к пациенту, сама по себе. Без доказательств того, что новая лекарственная форма влияет на конечные точки, имеющие отношение к пациенту, такие как качество жизни, связанное со здоровьем, такая выгода не может быть получена ни в соответствии с Книгой социального кодекса V, ни из определения значимости для пациента IQWiG. Выгода, имеющая отношение к пациенту, может быть получена только в исключительных случаях, например, когда возможно пероральное введение вместо интратекального введения3 ^, и, таким образом, можно предположить явное снижение осложнений при приеме лекарств.

Высокий приоритет отдается конечным точкам, о которых сообщают пациенты

Результаты, сообщаемые пациентами (PRO), имеют большое значение для конечных точек заболеваемости и качества жизни; их роль в клинических испытаниях была усилена их значимостью в процессе AMNOG. PRO позволяют пациентам оценить, как использование нового лекарства влияет на их симптомы или качество жизни, связанное со здоровьем, например. Без PRO возникает только неполная картина преимуществ и недостатков новых лекарств. Участие пациентов имеет важное значение даже во время разработки инструментов PRO. Это единственный способ гарантировать, что все аспекты, имеющие значение с точки зрения пациента, представлены четко и всесторонне.

PRO, как правило, предпочтительнее антропометрических параметров, таких как рост, в качестве конечной точки, релевантной для пациента. Хотя рост (z-оценка) был классифицирован как релевантный для пациента при указании на ахондроплазию ⁴ , трудно оценить, как конкретное изменение конечной точки роста (z-оценка) в конечном итоге повлияет на пациента, например, на его функциональные ограничения и боль. Поэтому дополнительное преимущество в конечной точке роста (z-оценка) не может быть окончательно количественно определено для оценки выгоды.

Использование PRO также возможно для конечных точек нежелательных явлений, хотя это пока не является стандартной практикой. Кроме того, не все нежелательные явления подходят для регистрации с использованием PRO; например, напрямую наблюдаемые/измеряемые события (например, разрывы сетчатки) непригодны. Однако субъективно воспринимаемые нежелательные явления, такие как тошнота, безусловно, могут быть зарегистрированы с использованием PRO. Для этой цели Национальный институт рака (NCI) разработал систему PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) для оценки симптоматической токсичности у пациентов в онкологических исследованиях. ⁵ Система PRO-CTCAE уже была представлена ​​в IQWiG в нескольких оценках преимуществ, впервые в A20-87 и A23-86. Однако соответствующие данные были непригодны для использования, поскольку, во-первых, не было подробного обоснования выбора симптоматических AE, используемых из системы PRO-CTCAE, и, во-вторых, результаты были представлены только описательно, без учета различных периодов наблюдения. ^6,7

Было представлено лишь несколько суррогатных подтверждений

В ранних оценках преимуществ IQWiG до сих пор принимал три суррогатных конечных точки в качестве достаточно достоверных суррогатов для различных конечных точек, значимых для пациента: вирусологический ответ в качестве суррогата для СПИДа/общей выживаемости при ВИЧ-инфекции, значение _HbA1c в качестве суррогата для микрососудистых осложнений при диабете 1 типа и устойчивый вирусологический ответ (УВО) в качестве суррогата для предотвращения возникновения гепатоцеллюлярной карциномы при инфекции гепатита С. ^8-10 Однако в целом в IQWiG было представлено лишь несколько подтверждений суррогатов для ранней оценки преимуществ, и они были в основном в области онкологии (см. Таблицу 1).

Особого внимания заслуживает выживаемость без прогрессирования (PFS), для которой чаще всего были представлены суррогатные подтверждения (для показаний меланома, рак молочной железы и рак простаты ^11-15 ). Суррогатные подтверждения также были представлены для выживаемости без заболевания (DFS) при адъювантном раке молочной железы, выживаемости без метастазов при раке простаты и годовой форсированной жизненной емкости легких при интерстициальном заболевании легких. ^15-18

Однако представленные валидационные исследования не подходят для демонстрации пригодности соответствующих суррогатных конечных точек для общей выживаемости. Независимо от вопроса пригодности в качестве суррогата для общей выживаемости, некоторые конечные точки или операционализации, которые отражают прогрессирование рака, были классифицированы как релевантные для пациента: например, симптоматическое прогрессирование рака простаты, которое было операционализировано через симптомы, заметные для пациента, было принято в двух оценках выгод. ^{15, 19} Рецидивы также были общепринятыми как релевантная для пациента конечная точка в различных оценках выгод. ^{16, 17}

Хотя оценка конечной точки «рецидив» основана на визуализации, это считается неудачей лечебного подхода, если опухоль обнаруживается снова во время или после (адъювантной) терапии с лечебным намерением. Для пациентов это может представлять переход к неизлечимой стадии заболевания и, следовательно, имеет непосредственное отношение к пациенту. Кроме того, неудача лечебного подхода также имеет значение для пациентов, у которых опухоль не свободна от исходного состояния, и использовалась IQWiG в качестве независимой конечной точки у пациентов гематоонкологии с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL) ^20-22 , а также у пациентов с солидными опухолями ^23,24 .

Методологические требования к действительным суррогатам

Суррогатные валидации, как правило, возможны на основе рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и в других конкретных ситуациях (например, в ситуациях, встречающихся в SVR). Первые обычно требуют метаанализа нескольких РКИ, в которых исследовались как эффекты на суррогатную конечную точку, так и эффекты на интересующую пациента конечную точку. Признанные методы валидации — это методы, основанные на корреляции, такие как изучение корреляции между эффектами на уровне исследования и суррогатным пороговым эффектом (STE).

В дополнение к методологии, используемой для суррогатной валидации, принципиально важно, чтобы базовый пул исследований был полным и подходящим. Валидационные исследования, представленные в оценках преимуществ для пертузумаба (рак молочной железы) ^{16, 17} и нинтеданиба (интерстициальное заболевание легких) ^18, показывают, что принципиально возможно провести суррогатную валидацию в соответствии с требованиями IQWiG. В проекте по пертузумабу DFS и, для нинтеданиба, годовая форсированная жизненная емкость легких должны были быть показаны как подходящие суррогаты для общей выживаемости. Для пертузумаба базовый пул исследований валидации был непригоден, поскольку он исключал исследования, которые были бы релевантны в терапевтических показаниях, представленных в этой оценке преимуществ. Для нинтеданиба методологическая реализация валидации была несовершенной, что привело к недооценке STE. После самостоятельного расчета коррекции было показано, что воздействие на суррогатную мать было недостаточно большим, чтобы повлиять на общую выживаемость.

Кроме того, существуют особые ситуации, в которых также может быть признана валидность. ²⁵ Для этого требуется, чтобы связь между конечной точкой, относящейся к пациенту, и суррогатной конечной точкой была явно биологически/медицинско правдоподобной и чтобы были соблюдены другие критерии. Одним из примеров является УВО у пациентов с хронической инфекцией гепатита С, где возникновение суррогатной конечной точки привело к значительному снижению риска гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, риск в отношении фактической конечной точки достиг минимального уровня, а именно уровня незатронутой популяции. ¹⁰ В этих особых ситуациях основой данных должны быть когортные исследования, которые относятся к людям, проходящим лечение, и период наблюдения за которыми достаточно продолжителен, чтобы адекватно охватить риск наступления фактической конечной точки.

Оценка пользы и решения о лечении требуют достаточно надежных данных

С точки зрения IQWiG, проблематично, что регулирующие органы часто принимают суррогатные конечные точки для одобрения новых препаратов, которые недостаточно проверены, и что использование таких суррогатных конечных точек возросло за последние десятилетия как в Управлении по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), так и в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA). ^26-28 В отношении (возможно, ускоренного/условного) одобрения часто принимается позиция, что это оправданно и что кто-то готов принять большую неопределенность результатов, чтобы быстро сделать новый препарат доступным.

Однако принятие высокой степени неопределенности на момент одобрения не должно приводить к ситуации, когда действительно надежные данные никогда не генерируются. Вопрос оценки выгоды и основанных на доказательствах решений о лечении требует достаточной определенности. Цель ранней оценки выгоды — отфильтровать те новые препараты с рейтингом «доказанной дополнительной выгоды», которые достаточно определенно обеспечивают дополнительную ценность для пациентов, а не просто «возможно».

Медицинская помощь, основанная на доказательствах, также требует значимых данных для обоснованных решений о лечении. Это требует значимых конечных точек и, в некоторых случаях, большего количества или лучших суррогатных валидаций. Кроме того, часто высказываемое обвинение в том, что параметры лечения, описанные в руководствах и программах управления заболеваниями (DMP), игнорируются при оценке преимуществ, также не затрагивает суть проблемы: использование лабораторного параметра, рекомендованного в руководстве или DMP для руководства терапией у отдельного пациента, никоим образом не узаконивает его пригодность в качестве релевантной для пациента конечной точки в клиническом испытании. Решающим фактором для оценки преимуществ может быть только то, есть ли достаточная уверенность в том, что эффект в суррогатной конечной точке также будет отражен в эффекте в релевантной для пациента конечной точке.

Данные о хронических заболеваниях остаются скудными

В частности, в области хронических заболеваний часто наблюдается существенный дефицит подходящих данных для ранней оценки выгод. С 2021 года по начало августа 2024 года IQWiG провела в общей сложности 169 оценок выгод в области хронических заболеваний. Подходящие данные отсутствовали для 68 процентов (115) проектов (см. Рисунок 1).

Проблема здесь не в конечных точках, а в дизайне исследования. Несмотря на то, что большинство исследований были РКИ, данные часто не подходят для оценки пользы, поскольку эти РКИ основаны на сравнении с плацебо или неадекватной терапией в группе сравнения, а не на прямом сравнении с текущей стандартной терапией. В других случаях сравнение вообще не найдено (исследования с одной группой). Данные таких исследований, как правило, не подходят для оценки пользы. Еще в 2019 году критиковали за то, что подходящие данные часто недоступны для оценки пользы. ²⁹ К сожалению, в отношении хронических заболеваний в этом отношении не наблюдается никаких позитивных изменений. Следует обсудить причины этой стагнации и возможные отправные точки для изменений (целевое использование положительных или отрицательных стимулов).

Из 54 (32 процента) оценок преимуществ, проведенных в период с 2021 года по начало августа 2024 года, в которых были доступны подходящие данные для оценки преимуществ, более 70 процентов оценок основывались на исследованиях одобрения. В большинстве этих случаев для оценки преимуществ было доступно только одно исследование одобрения. Исследования без одобрения (рисунок 1) использовались для 15 (28 процентов) оценок преимуществ. В целом, первичная конечная точка исследования была полностью релевантна пациенту только примерно в четверти включенных исследований. В более чем 40 процентах включенных исследований первичная конечная точка не была релевантна пациенту, поскольку, как описано выше для исследований одобрения, она была основана, например, на (недостаточно подтвержденной) суррогатной конечной точке (например, изменение _HbA1c у пациентов с диабетом 2 типа или наклон eGFR у пациентов с болезнью Фабри, см. рисунок 2).

Что касается eGFR, следует отметить, что изменения eGFR имеют отношение к пациенту только в том случае, если достаточно определенно, что eGFR падает до уровня, ощутимого для пациента. Это было впервые в одном из двух дополнений к Finerenone ^30. Объединенная конечная точка представленных исследований по заболеваемости почек включала отдельные компоненты почечной недостаточности (определяемые как подтвержденное устойчивое снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м2 или терминальная стадия почечной недостаточности), снижение eGFR ≥ 57 процентов и смерть, связанную с почками. На основании средних исходных значений eGFR (приблизительно 43 мл/мин/1,73 м2) пациентов можно было предположить достаточную релевантность для пациента компонента снижения eGFR ≥ 57 процентов в текущей ситуации с данными, и была использована объединенная конечная точка.

В 30 процентах включенных исследований первичная конечная точка могла использоваться только с ограничениями (например, изменение среднего ежемесячного количества дней с мигренью по сравнению с исходным уровнем против 50-процентного снижения количества дней с мигренью в месяц или использовались только отдельные компоненты комбинированной конечной точки, см. Рисунок 2). Поэтому операционализация конечной точки также может иметь решающее значение для того, считается ли конечная точка релевантной для пациента или нет.

Поэтому ясно, что тот факт, что конечная точка была исследована в (одобренных) исследованиях, не обязательно означает, что это конечная точка, релевантная для пациента. Вместо «конечная точка исследования -> релевантный» следует ли применять «релевантная конечная точка -> конечная точка исследования», как предложил Томас Кайзер в 2016 году? ³¹ В принципе, решения HTA ​​не должны стимулировать использование конечных точек исследования, которые влекут за собой высокую неопределенность, а вместо этого поощрять исследование значимых, релевантных для пациента конечных точек. ²⁹

Однако вопрос о релевантности первичной конечной точки для пациента или ее операционализации редко имеет непосредственное отношение к заключению относительно вопроса «Есть ли дополнительная польза: да или нет?» Только в шести проектах (11 процентов) с 2021 года по начало августа 2024 года не было получено дополнительной пользы, хотя представленные исследования показали преимущество вмешательства в первичной (но не релевантной для пациента) конечной точке (например, изменение значения _HbA1c при диабете 2 типа). Однако обычно есть другие релевантные конечные точки, которые показали дополнительную пользу (это имело место в 24 проектах [44 процента]). Одним из примеров является оценка рисанкизумаба, в которой первичная конечная точка (эндоскопическая ремиссия) не была принята, но положительные эффекты были показаны в Опроснике по воспалительным заболеваниям кишечника (IBDQ; общий балл и подбалл симптомов кишечника) и Краткой форме-36 (SF-36). ³²

В других оценках наряду с положительными эффектами наблюдались и отрицательные эффекты, что в целом привело к выводу об «отсутствии дополнительной пользы» (два проекта [4 процента]). В семи проектах (13 процентов) первичная (не имеющая отношения к пациенту) конечная точка не показала никакого эффекта, и поэтому отклонение не повлияло на заключение об оценке пользы (см. также Рисунок 3). Эти исследования были исследованиями не меньшей эффективности. Однако проблематично, если в этих случаях фактически отсутствуют значимые конечные точки по смертности, заболеваемости или качеству жизни, т. е. конечные точки пользы. Так было, например, с вададустатом ³³ , но самые последние оценки диабета (тип 2) также показывают, что исследования по-прежнему не сосредоточены на целях лечения. ³⁴

Необходимы улучшения в анализе PRO

Качество данных PRO для оценки выгод часто недостаточно, поэтому только часть представленных анализов PRO в конечном итоге подходит для оценки выгод. ³⁵ Другая распространенная проблема заключается в том, что PRO собираются в течение слишком короткого периода времени. Вероятно, это связано с тем, что исследования, представленные для оценки выгод, в значительной степени адаптированы для одобрения. Например, PRO регистрируются только до прогрессирования заболевания. Но для тех, кто пострадал, симптомы и качество жизни, конечно, также важны после ухудшения заболевания. Будет ли пациент чувствовать себя лучше или хуже в долгосрочной перспективе при оцениваемом вмешательстве по сравнению с лечением компаратором, можно оценить только в том случае, если соответствующие PRO собираются после прогрессирования. ³⁶

Также особенно важно, чтобы PRO собирались в полном объеме в течение периода опроса. Низкие показатели ответов на соответствующие анкеты часто означают, что данные не могут быть использованы для оценки выгод. В ходе раунда обсуждения различных заинтересованных сторон представители пациентов также заявили, что затронутые лица вполне готовы инвестировать время в сбор PRO, если им конкретно объяснить, почему их информация необходима. Это показывает, что более длительное обследование таких результатов принципиально осуществимо – и никоим образом не противоречит интересам затронутых лиц. ³⁷

Анализ и операционализация конечных точек PRO должны тщательно обсуждаться в каждом конкретном случае, поскольку на значимость результатов могут влиять многочисленные аспекты. Например, в зависимости от показаний и терапевтической цели (устойчивое) улучшение может иметь первостепенное значение в некоторых случаях, в то время как ухудшение может иметь первостепенное значение в других. Следует ли рассматривать непрерывные оценки или анализы респондентов в определенный момент времени оценки? Какой момент времени будет наиболее подходящим для анализа респондентов? ³⁸ ​​Какой критерий ответа подходит для указания на заметное изменение? Что касается вопроса о критерии ответа, то специфичное для пациента изменение в 15 процентов диапазона инструмента опроса, предложенного IQWiG, оказалось практичным. ³⁹ Целью этого подхода, разработанного IQWiG, также было создание ясности для производителей и предотвращение отчетности, ориентированной на результаты. С момента его введения этот порог ответа регулярно использовался производителями в исследованиях и досье.

Заключение

Принципы IQWiG остаются неизменными: парадигма оценки пользы — это соответствие потребностям пациента.

Текущее состояние суррогатов: Было подано несколько валидаций, в основном в области онкологии. Многочисленные публикации последних лет показывают, что регулирующие органы принимают суррогаты, валидность которых не была достаточно продемонстрирована – желательно больше валидаций (где необходимо).

Вместо «конечная точка исследования–> релевантный» следует применять термин «релевантная конечная точка–> конечная точка исследования».

Необходимы улучшения в анализах PRO:

• Фундаментальное методологическое качество (полнота и качество данных) и продолжительность опроса PRO часто нуждаются в улучшении (например, за пределами Progress).
• Полезность анализов должна обсуждаться в каждом конкретном случае (например, тяжесть симптомов, [постоянное] улучшение/ухудшение; обработка интеркуррентных событий; рассматриваемый момент времени).
• В целом, необходимо (еще) больше высококачественных данных о PRO.

литература

¹ Федеральное министерство здравоохранения (2023) Постановление об оценке выгод лекарственных средств в соответствии с разделом 35a, пунктом 1 SGB V для соглашений о возмещении в соответствии с разделом 130b SGB V (Постановление об оценке выгод лекарственных средств - AM-NutzenV). https://go.sn.pub/f5cp5w. Дата обращения 09.10.2023.

² Институт качества и эффективности в здравоохранении (2023) Общие методы; Версия 7.0. https://go.sn.pub/mkwigq. Доступ 6 октября 2023 г.

³ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2021) Рисдиплам (спинальная мышечная атрофия) — Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; Оценка досье. https://go.sn.pub/doprfg. Доступ 11 июля 2023 г.

⁴ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2024) Восоритид (ахондроплазия); Приложение к проекту A23-92 (оценка досье). https://doi.org/10.60584/A24-08. Доступ 23.02.2024.

^5. Версия «Общих терминологических критериев нежелательных явлений» Института Северной Каролины, сообщаемых пациентами, по состоянию на 7 октября 2024 г. https://go.sn.pub/n7lwyc.

⁶ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2020) Дурвалумаб (мелкоклеточный рак легкого) — оценка выгод в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/90yg37. Доступ 11 июля 2023 г.

⁷ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2023) Сацитузумаб говитекан (рак молочной железы); Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; Оценка досье. https://doi.org/10.60584/A23-86. Доступ 17 ноября 2023 г.

⁸ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2012) Рилпивирин — оценка пользы в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/zphzud. Доступ 11 июля 2023 г.

⁹ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2015) Инсулин деглудек (новое терапевтическое показание) — Оценка преимуществ в соответствии с разделом 35a SGB V; Оценка досье. https://go.sn.pub/3lai7e. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁰ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2011) Боцепревир — оценка пользы в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/0605wp. Доступ 11 июля 2023 г.

¹¹ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2013) Дабрафениб — оценка выгод в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/qnv9l4. Доступ 11 июля 2023 г.

¹² Институт качества и эффективности в здравоохранении (2015) Пембролизумаб — оценка выгод в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/0lfwif. Доступ 11 июля 2023 г.

¹³ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2017) Палбоциклиб (рак молочной железы) — Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; Оценка досье. https://go.sn.pub/0r0kkc.. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁴ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2017) Рибоциклиб (рак молочной железы) — Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; Оценка досье. https://go.sn.pub/kqadrk. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁵ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2020) Апалутамид (рак предстательной железы) — оценка выгоды в соответствии с разделом 35a SGB V (истечение срока давности); оценка досье. https://go.sn.pub/7dbyze. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁶ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2018) Пертузумаб (рак молочной железы) — оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/nnvllq. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁷ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2021) Пертузумаб/Трастузумаб (адъювантная терапия рака молочной железы) — оценка выгод в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/x6kivq. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁸ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2020) Нинтеданиб (другие хронические прогрессирующие фиброзирующие интерстициальные заболевания легких) — Оценка преимуществ в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; Оценка досье. https://go.sn.pub/4bj058. Доступ 11 июля 2023 г.

¹⁹ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2024) Нирапариб/Абиратерона ацетат (рак предстательной железы); Приложение к проекту A23-107 (Оценка досье). https://go.sn.pub/g13v0o. Доступно 6 мая 2024 г.

²⁰ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2023) Лизокабтаген маралейцел (DLBCL, HGBL, PMBCL и FL3B, вторая линия); Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/uz4974. Доступно 16 сентября 2023 г.

²¹ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2023) Аксикабтаген цилолеуцел (DLBCL и HGBL, вторая линия); Оценка преимуществ в соответствии с разделом 35a SGB V; оценка досье. https://go.sn.pub/w6w8p2. Доступ 10 октября 2023 г.

²² Институт качества и эффективности в здравоохранении (2024) Полатузумаб ведотин (комбинация с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном; ранее не леченная DLBCL); Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; оценка досье. https://go.sn.pub/n4pkoh. Доступ 2 апреля 2024 г.

²³ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2024) Ниволумаб (НМРЛ, неоадъювантная терапия); Приложение к проекту A23-74 (оценка досье). https://go.sn.pub/81yl50. Доступ 1 февраля 2024 г.

²⁴ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2022) Пембролизумаб (рак молочной железы) — Оценка выгоды в соответствии с разделом 35a Социального кодекса, книга V; Оценка досье. https://go.sn.pub/6f2qkt. Доступ 11 июля 2023 г.

²⁵ Институт качества и эффективности в здравоохранении (2025) [A24-61] Научный отчет о клинических исследованиях в терапевтической области лечения ран. https://go.sn.pub/t18565. Доступ 7 января 2025 г.

²⁶ Шустер Брюс К., Брихликова П., Хит Дж., МакГеттиган П. (2019) Использование проверенных и непроверенных суррогатных конечных точек в двух ускоренных путях одобрения Европейского агентства по лекарственным средствам: поперечное исследование продуктов, авторизованных в 2011–2018 гг. PLoS Med 16(9):e1002873. doi:10.1371/journal.pmed.1002873.

²⁷ Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS (2020) Оценка доказательств, лежащих в основе суррогатных показателей, включенных в таблицу суррогатных конечных точек FDA, в поддержку одобрения противораковых препаратов. EClinicalMedicine 21:100332. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100332.

²⁸ Уоллах Дж. Д., Юн С., Доернберг Х. (2024) Ассоциации между суррогатными маркерами и клиническими результатами лечения неонкологических хронических заболеваний. JAMA 331(19):1646-1654. DOI: 10.1001/Jama.2024.4175.

²⁹ Визелер Б., МакГоран Н., Кайзер Т. (2019) Новые лекарства: где мы ошиблись и что мы можем сделать лучше? BMJ 366: L4340. DOI: 10.1136/BMJ.L4340.

³⁰ Институт качества и экономики здравоохранения (2023) Finerenon (почечная недостаточность, стадия 3 и 4); Дополнение к проекту A23-15 (оценка досье). https://go.sn.pub/qmqozn. Дата обращения 23.08.2023.

³¹ Томас Кайзер; Институт качества и экономики в здравоохранении (2016) Клинически значимые конечные точки исследования и суррогат в ранней оценке выгод. Междисциплинарная платформа для оценки выгод, выпуск 2 января 2016 г.

³² Институт качества и экономики здравоохранения (2023) Рисанкизумаб (болезнь Крона); Приложение к проекту A22-133 (оценка досье). https://go.sn.pub/42elj9. Дата обращения 11.07.2023.

³³ Институт качественного и экономического здравоохранения (2024) Вададустат при симптоматической анемии, вызванной хроническим заболеванием почек: упущенный шанс. https://go.sn.pub/a2uk9c.

³⁴ Институт качества и экономики в здравоохранении (2024) Инсулин ICODEC (сахарный диабет 2 типа) — оценка выгод в соответствии с § 35a SGB V. https://go.sn.pub/byfekc.

³⁵ Крамер Л., Моос М., Таа Б. (2024) Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), в немецкой ранней оценке выгод: важность инструментов, специфичных для заболеваний. Z Evid Continuity Healthy 186: 1-9. DOI: 10.1016/J.ZEFQ.2024.02.003.

³⁶ Институт качества и экономики в здравоохранении (2022) Критика планирования исследования: отчеты пациентов часто представляются слишком короткими. https://go.sn.pub/em0o9l.

³⁷ Институт качественного и экономического здравоохранения (2023) Долгосрочный сбор данных о конечных точках, сообщаемых пациентами в онкологических исследованиях: важно и осуществимо. https://go.sn.pub/bdb35h.

³⁸ PE M, Alanya A, Falk RS (2023) Установление международных стандартов в анализе результатов, сообщаемых пациентами, и конечных точек качества жизни в Инициативе по инновационным лекарственным средствам в клинических испытаниях онкологических заболеваний (SISAQOL-IMI): взгляды заинтересованных сторон, цели и процедуры. Lancet Oncol 24 (6): E270-E283. DOI: 10.1016/S1470-2045 (23) 00157-2.

³⁹ Института качества и экономического здравоохранения (2021) Клиническая значимость конечных точек, сообщаемых пациентом: новый порог оказывается практичным. https://go.sn.pub/jmstw4.