Od klątwy do lekarstwa: przekształcenie toksycznego grzyba w potencjalny lek na raka

Grzyby dały nam penicylinę, a teraz mogą mieć potencjał przeciwnowotworowy . Po wyizolowaniu nowej klasy cząsteczek z Aspergillus flavus , grzyba toksycznego dla upraw, powiązanego ze zgonami w wykopaliskach starożytnych grobów, naukowcy z Penn zmodyfikowali chemikalia i przetestowali je na komórkach białaczkowych. Rezultatem jest obiecujący związek przeciwnowotworowy, który rywalizuje z lekami zatwierdzonymi przez FDA i otwiera nowe granice w odkrywaniu leków przeciwgrzybiczych.

„Wyniki te pokazują, że istnieje jeszcze wiele leków otrzymywanych z produktów naturalnych, które czekają na odkrycie” – powiedziała Sherry Gao, profesor nadzwyczajny inżynierii chemicznej i biomolekularnej (CBE) oraz bioinżynierii (BE) na Penn Compact oraz starsza autorka nowego artykułu opublikowanego w czasopiśmie Nature Chemical Biology na temat odkryć.

Aspergillus flavus, nazwany tak od żółtych zarodników, od dawna uważany jest za szkodliwy mikrob. Po otwarciu grobowca faraona Tutanchamona w latach 20. XX wieku seria przedwczesnych zgonów wśród członków zespołu wykopaliskowego podsyciła plotki o klątwie faraona. Kilkadziesiąt lat później lekarze wysunęli teorię, że zarodniki grzybów, uśpione przez tysiąclecia, mogły odegrać pewną rolę.

W latach 70. do grobu Kazimierza IV w Polsce weszło kilkunastu naukowców. W ciągu kilku tygodni zmarło dziesięciu z nich. Dalsze badania wykazały, że w grobowcu znajdował się A. flavus, którego toksyny mogą powodować infekcje płuc, zwłaszcza u osób z osłabionym układem odpornościowym.

Ten sam grzyb jest dziś mało prawdopodobnym źródłem obiecującej nowej terapii nowotworowej .

Terapia, o której mowa, składa się z klasy rybosomalnie syntetyzowanych peptydów modyfikowanych za pomocą procedury RiPPs w celu wzmocnienia ich właściwości przeciwnowotworowych. „Oczyszczanie tych substancji chemicznych jest trudne” — mówi Qiuyue Nie, badaczka podoktorska w CBE i pierwsza autorka artykułu. Podczas gdy tysiące RiPPs zidentyfikowano w bakteriach, tylko kilka znaleziono w grzybach. Wynika to częściowo z tego, że poprzedni badacze błędnie identyfikowali grzybicze RiPPs jako peptydy nierybosomalne i z ich ograniczonej wiedzy na temat tego, w jaki sposób grzyby tworzą te cząsteczki. „Synteza tych związków jest złożona. Ale to również nadaje im ich niezwykłą bioaktywność” — dodaje.

Po oczyszczeniu czterech różnych RiPP naukowcy odkryli, że cząsteczki te mają unikalną strukturę pierścienia blokującego. Nazwali te wcześniej niepublikowane cząsteczki asperigmycinami, od nazwy grzyba, w którym zostały znalezione.

Nawet bez żadnych modyfikacji, po zmieszaniu z ludzkimi komórkami nowotworowymi, asperigymicyny wykazały potencjał medyczny: dwa z czterech wariantów wykazywały silne działanie przeciwko komórkom białaczkowym .

Inna odmiana, do której naukowcy dodali lipid, czyli cząsteczkę tłuszczu, występującą również w mleczku pszczelim, które odżywia rozwijające się pszczoły, zadziałała tak samo dobrze jak cytarabina i daunorubicyna , dwa zatwierdzone przez FDA leki, stosowane od dziesięcioleci w leczeniu białaczki.

Aby zrozumieć, dlaczego lipidy zwiększają siłę działania asperigmycyn, naukowcy selektywnie włączali i wyłączali geny w komórkach białaczkowych. Jeden gen, SLC46A3, okazał się kluczowy w umożliwieniu asperigmycynom przedostania się do komórek białaczkowych w wystarczających ilościach.

Ten gen pomaga materiałom opuszczać lizosomy, maleńkie woreczki, które zbierają obce materiały wchodzące do ludzkich komórek. „Ten gen działa jak brama” – mówi Nie. „Nie tylko ułatwia wnikanie asperigmycyn do komórek, ale może również umożliwiać innym cyklicznym peptydom robienie tego samego”.

Podobnie jak asperigmycyny, te związki chemiczne mają właściwości lecznicze (od 2000 r. zatwierdzono klinicznie prawie dwa tuziny cyklicznych peptydów w leczeniu tak różnych chorób, jak rak czy toczeń), ale wiele z nich wymaga modyfikacji, aby wniknąć do komórek w wystarczających ilościach.

„Wiedza, że ​​lipidy mogą wpływać na sposób, w jaki ten gen transportuje substancje chemiczne do komórek, daje nam kolejne narzędzie do opracowywania leków” – mówi Nie.

W wyniku dalszych eksperymentów naukowcy odkryli, że asperigmycyny prawdopodobnie zakłócają proces podziału komórek . „Komórki rakowe dzielą się niekontrolowanie. Te związki blokują tworzenie mikrotubul, które są niezbędne do podziału komórek” — mówi Gao.

Co ciekawe, związki te nie miały żadnego wpływu na komórki raka piersi, wątroby i płuc (ani na różne bakterie i grzyby), co sugeruje, że destrukcyjne działanie asperigmycyny ogranicza się do określonych typów komórek — jest to kluczowa cecha dla każdego przyszłego leku.

Oprócz wykazania medycznego potencjału asperigmycyn, badacze zidentyfikowali podobne skupiska genów w innych grzybach, co sugeruje, że więcej grzybowych RiPPS pozostaje do odkrycia . „Chociaż zidentyfikowano tylko kilka, prawie wszystkie z nich wykazują silną bioaktywność. To niezbadany obszar o ogromnym potencjale”, mówi Nie.

Następnym krokiem jest przetestowanie asperigmycyny na modelach zwierzęcych, z nadzieją na przejście do badań klinicznych na ludziach. „Natura dała nam tę niesamowitą aptekę. Od nas zależy odkrycie jej sekretów. Jako inżynierowie, jesteśmy podekscytowani, że możemy kontynuować eksplorację, uczyć się od natury i wykorzystywać tę wiedzę do projektowania lepszych rozwiązań” — mówi Gao.