Strażnicy układu odpornościowego: odkrycie, które zmieniło nasze rozumienie chorób autoimmunologicznych i zdobyło Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 2025 r.

Ludzki układ odpornościowy codziennie mierzy się z tysiącami niewidzialnych zagrożeń. Wirusy, bakterie, grzyby i pasożyty próbują zaatakować organizm, a armia komórek odpornościowych musi je rozpoznać i wyeliminować. Jednak ten układ, tak potężny, jak złożony, jest stale narażony na ryzyko: jeśli wymknie się spod kontroli, może zwrócić swoją broń przeciwko samemu organizmowi. W takim przypadku rozwijają się choroby autoimmunologiczne, w których organizm atakuje sam siebie, jakby był wrogiem.

Przez dziesięciolecia nauka utrzymywała, że ​​równowaga immunologiczna jest utrzymywana głównie dzięki mechanizmowi znanemu jako tolerancja centralna, który zachodzi w grasicy, narządzie układu limfatycznego, gdzie komórki układu odpornościowego uczą się odróżniać komórki własne od obcych. W tym procesie potencjalnie szkodliwe komórki – zdolne do atakowania zdrowych tkanek – są eliminowane, zanim rozprzestrzenią się po organizmie.

Model ten nie wyjaśnił jednak w pełni, dlaczego komórki autoreaktywne nadal pojawiały się w obwodowym układzie nerwowym, czyli poza grasicą i szpikiem kostnym. Brakowało elementu układanki: dodatkowego mechanizmu, który kontrolowałby te komórki, które wymknęły się spod kontroli centralnej. To pytanie utorowało drogę do jednej z najważniejszych rewolucji w najnowszej historii immunologii.

W 1995 roku Shimon Sakaguchi, badacz z Uniwersytetu w Osace, zakwestionował panującą teorię i wykazał, że układ odpornościowy jest bardziej złożony, niż wcześniej sądzono. Zidentyfikował nieznaną wcześniej populację limfocytów, które nazwał limfocytami T regulatorowymi (Treg), pełniącymi rolę prawdziwych strażników układu. Ich funkcją było zapobieganie omyłkowemu atakowaniu własnych tkanek przez efektorowe komórki odpornościowe – te, które zwalczają infekcje.

Dzięki temu odkryciu Sakaguchi wprowadził koncepcję obwodowej tolerancji immunologicznej, czyli mechanizmów utrzymujących równowagę immunologiczną poza narządami centralnymi. Jego badania wykazały, że oprócz eliminacji niebezpiecznych komórek w grasicy, organizm posiada drugi poziom kontroli w tkankach i krwi, gdzie limfocyty Treg hamują reakcje autoimmunologiczne i utrzymują homeostazę układu.

Jak powiedział argentyński badacz Gabriel Rabinovich z Narodowej Rady ds. Badań Naukowych i Technicznych (Conicet) w Argentynie, „Sakaguchi odkrył, że na poziomie tkankowym istnieją komórki, które hamują działanie komórek efektorowych układu odpornościowego, zapobiegając lub łagodząc przebieg chorób autoimmunologicznych i osiągając homeostazę, czyli równowagę immunologiczną”. To odkrycie całkowicie zmieniło sposób, w jaki immunolodzy pojmują regulację układu odpornościowego.

Sześć lat po odkryciu Sakaguchiego historia nabrała kolejnego przełomowego momentu. W 2001 roku amerykańscy naukowcy Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell badali szczep myszy wykazujący wysoką predyspozycję do rozwoju poważnych chorób autoimmunologicznych. Ich badania wykazały, że przyczyną była mutacja w nieznanym wcześniej genie, któremu nadali nazwę Foxp3.

Naukowcy odkryli, że ten sam gen, w swojej ludzkiej wersji, był powiązany z rzadką chorobą zwaną zespołem IPEX (autoimmunologiczna poliendokrynopatia sprzężona z chromosomem X), charakteryzującą się niekontrolowaną odpowiedzią immunologiczną atakującą wiele narządów. Brunkow i Ramsdell wykazali, że mutacje w genie Foxp3 uniemożliwiają prawidłowy rozwój limfocytów T regulatorowych, pozbawiając układ odpornościowy jego naturalnych hamulców.

Niedługo potem, w 2003 roku, Sakaguchi ponownie połączył fakty. Jego zespół wykazał, że gen Foxp3 to właśnie ten, który kontrolował rozwój i funkcję limfocytów T regulatorowych, które zidentyfikował lata wcześniej. Dzięki tym dowodom molekularna i komórkowa mapa obwodowej tolerancji immunologicznej była kompletna.

Immunolog Virginia Rivero z Centrum Badań nad Biochemią Kliniczną i Immunologią (Cibici of Conicet) podsumowuje to następująco: „Wykazanie, że mutacje w genie FOXP3 powodują zespół IPEX, ostatecznie potwierdziło jego kluczową rolę w równowadze immunologicznej. Był to kamień milowy, który pozwolił nam zrozumieć, że limfocyty T regulatorowe są niezbędne do kontrolowania autoreaktywnych limfocytów i utrzymania tolerancji immunologicznej”.

Prace Sakaguchiego, Brunkowa i Ramsdella nie tylko rozwiązały biologiczną zagadkę, ale także zapoczątkowały całą dziedzinę badań. Ich odkrycia umocniły badania nad tolerancją obwodową – dziedzinę badającą, w jaki sposób układ odpornościowy równoważy mechanizmy ataku i obrony w całym organizmie.

Komitet Noblowski ujął to w swoim oficjalnym oświadczeniu następująco: trzej naukowcy „odkryli, jak utrzymać układ odpornościowy pod kontrolą, identyfikując komórki odpowiedzialne za zapobieganie atakowaniu własnych tkanek i uszkadzaniu organizmu przez komórki układu odpornościowego”. Ta równowaga jest kluczowa: bez niej wszyscy bylibyśmy narażeni na rozwój poważnych chorób autoimmunologicznych.

Znaczenie kliniczne tych badań jest ogromne. Dzięki zrozumieniu roli limfocytów Treg i genu Foxp3, otworzyły się nowe możliwości modulacji układu odpornościowego w różnych chorobach. W chorobach autoimmunologicznych – takich jak cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane czy toczeń – celem jest wzmocnienie lub zwiększenie liczby limfocytów T regulatorowych w celu przywrócenia utraconej tolerancji. Natomiast w przypadku nowotworów, gdzie komórki te mogą hamować odpowiedź immunologiczną przeciwko guzom, celem jest ich zablokowanie lub eliminacja, aby wzmocnić działanie terapeutyczne.

Jak wyjaśnia Rabinovich, „komórki T regulatorowe, oprócz hamowania limfocytów, które mogą powodować choroby autoimmunologiczne, umożliwiają skuteczniejsze przeszczepy narządów. Jednak w przypadku raka komórki te mogą być szkodliwe, dlatego opracowywane są terapie mające na celu ich eliminację”.

Odkrycie genu Foxp3 i jego roli w funkcjach regulacyjnych otworzyło drogę do medycyny translacyjnej. Obecnie kilka grup badawczych pracuje nad terapiami wykorzystującymi limfocyty T regulatorowe w leczeniu chorób u ludzi. Na przykład w dziedzinie transplantologii opracowywane są techniki mające na celu rozmnożenie własnych limfocytów T pacjenta i ponowne wprowadzenie ich do organizmu, zmniejszając w ten sposób ryzyko odrzucenia przeszczepu bez konieczności stosowania agresywnych leków immunosupresyjnych.

Równolegle badane są strategie hamowania limfocytów T regulatorowych w nowotworach, biorąc pod uwagę fakt, że wiele nowotworów wykorzystuje je do tworzenia mikrośrodowiska, które zapobiega ich eliminacji przez układ odpornościowy. Ta równowaga między wzmacnianiem lub hamowaniem limfocytów T regulatorowych, w zależności od choroby, jest obecnie jednym z najaktywniejszych obszarów współczesnej immunoterapii.

Komitet Noblowski zauważył, że kilka metod leczenia opracowanych na podstawie tych odkryć „znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych”, co odzwierciedla namacalny wpływ badań laureatów.

Choć pracowali na różnych kontynentach i w różnym czasie, trzej naukowcy mieli wspólną wizję: chcieli zrozumieć, dlaczego układ odpornościowy nie niszczy samego siebie.

Mary E. Brunkow, urodzona w 1961 r., uzyskała doktorat na Uniwersytecie Princeton i obecnie pełni funkcję dyrektora programu w Instytucie Biologii Systemów w Seattle; Fred Ramsdell, urodzony w 1960 r., uzyskał doktorat na Uniwersytecie Kalifornijskim (UCLA) i jest doradcą naukowym w Sonoma Biotherapeutics, firmie specjalizującej się w terapiach komórkowych; a Shimon Sakaguchi, urodzony w 1951 r., lekarz i doktor Uniwersytetu w Kioto, jest wybitnym profesorem w Centrum Badań Immunologicznych na Uniwersytecie w Osace.

Ich ścieżki, choć różne, łączyły wspólny cel: odkrycie mechanizmów utrzymujących ludzki układ odpornościowy w równowadze. Odkrycia Sakaguchiego były punktem wyjścia; odkrycia Brunkowa i Ramsdella – genetycznym i klinicznym potwierdzeniem, które zamknęło cykl wielkiej historii nauki.

Dzięki nim Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny w 2025 roku celebruje nie tylko odkrycie molekularne: to nowy sposób rozumienia odporności. Laureaci udowodnili, że układ odpornościowy opiera się nie tylko na niszczeniu materii obcej, ale także na tolerancji na materię narzuconą sobie przez organizm – zasadzie równowagi niezbędnej do życia.

Jak podsumowano w oficjalnym oświadczeniu laureatów Nagrody Nobla: „Ich odkrycia odegrały decydującą rolę w zrozumieniu, jak działa układ odpornościowy i dlaczego nie wszyscy zapadają na poważne choroby autoimmunologiczne”. Wiedza ta zrewolucjonizowała współczesną medycynę, torując drogę do bardziej precyzyjnych i spersonalizowanych terapii.

Dziś, trzy dekady po tych pierwszych eksperymentach, nazwiska Sakaguchiego, Brunkowa i Ramsdella symbolizują potężną ideę: ludzkie ciało nie tylko walczy, ale i wie, kiedy przestać. I w tej biologicznej mądrości – w tej delikatnej równowadze między atakiem a tolerancją – tkwi jeden z najgłębszych kluczy do zdrowia.

Dziennikarz zajmujący się środowiskiem i zdrowiem