De ontdekking van de essentiële rol van lithium bij de ziekte van Alzheimer biedt hoopvolle mogelijkheden voor de behandeling van de ziekte.

Lithiumtekort is een mogelijke oorzaak van Alzheimer, suggereert een cruciale studie die een nieuwe theorie over de ziekte en een innovatieve behandelingsstrategie biedt. De auteurs van Harvard University (VS) hebben aangetoond dat lithium, een metaalachtig chemisch element dat zeldzaam is in de aardkorst, een essentiële rol speelt in de hersenfunctie. De onderzoekers observeerden ook dat het toedienen van een zout, lithiumorotaat, aan muizen geheugenverlies en de karakteristieke pathologische veranderingen van dementie voorkomt. De ondertekenaars dringen er bij burgers op aan om geen supplementen op eigen houtje te gebruiken, aangezien deze extreem gevaarlijk kunnen zijn, maar dringen aan op de start van klinische studies om het effect van lithiumorotaat op mensen te onderzoeken. Hun resultaten werden woensdag gepubliceerd in het tijdschrift Nature , een van de meest prestigieuze wetenschappelijke publicaties ter wereld.

Onderzoeksleider Bruce Yankner vergelijkt Alzheimer met een chaotisch slagveld vol lijken na een oorlog. Er is zoveel verwoesting dat het moeilijk te achterhalen is hoe het allemaal begon. Yankner zelf ontdekte in 1990 dat een eiwit dat zich afzet in de hersenen van mensen met Alzheimer, bèta-amyloïde genaamd, neurondegeneratie kan veroorzaken. Een ander eiwit, tau genaamd, vormt klitten in de hersencellen van deze patiënten. En de activering van immuuncellen houdt chronische neuro-ontsteking in stand die neuronen beschadigt en hun verbindingen verslechtert. Het slagveld in de hersenen is zo verwarrend dat de wetenschappelijke gemeenschap, meer dan een eeuw na de ontdekking van de ziekte bij een Duitse vrouw met geheugenverlies, nog steeds niet begrijpt hoe Alzheimer ontstaat. "Lithiumtekort is de verstoring van de communicatie die tot oorlog leidt", legt Yankner uit aan EL PAÍS.

Het Harvard-team wilde licht werpen op de mogelijke rol van zo'n dertig metaalachtige chemische elementen, zoals ijzer en koper, in het raadselachtige proces dat leidt tot de ziekte van Alzheimer. De onderzoekers analyseerden menselijke monsters opgeslagen in de Rush University Brain Bank in Chicago, een verzameling van donaties van duizenden gezonde personen of personen in verschillende stadia van cognitieve achteruitgang. Na de minuscule sporen van deze metalen met ongekende precisie te hebben gemeten, ontdekte de groep dat alleen de lithiumspiegels dramatisch daalden naarmate de ziekte van Alzheimer vorderde. Deze bevinding kwam overeen met eerdere studies die een verrassend feit hadden vastgesteld: het drinken van water met hogere hoeveelheden lithium wordt geassocieerd met een lagere incidentie van dementie onder de bevolking. In Denemarken werd dit effect waargenomen in een analyse uit 2017 onder 800.000 personen .

Yankners groep legt uit dat karakteristieke afzettingen van bèta-amyloïde-eiwit zich aan lithium binden en het blokkeren, waardoor de natuurlijke functie ervan in de hersenen wordt belemmerd. Deze daling van de metaalspiegels beïnvloedt alle belangrijke hersencellen, benadrukt de neuroloog. "Lithiumtekort is een mogelijk veelvoorkomend mechanisme voor de multisysteemdegeneratie van de hersenen die tot dementie leidt", merkt hij op. De bevinding is van groot belang, benadrukt Harvard University in een verklaring . "Het idee dat lithiumtekort een oorzaak van Alzheimer kan zijn, is nieuw en suggereert een andere therapeutische aanpak", concludeert Yankner.

De rol van lithium als stemmingsstabilisator is bekend – het was een eeuw geleden al een ingrediënt in het originele recept voor de populaire Amerikaanse frisdrank 7UP – en het wordt gebruikt als behandeling voor mensen met een bipolaire stoornis, depressie of schizofrenie. Het meest gebruikte medicijn is lithiumcarbonaat, een giftige stof die nierfalen en epileptische aanvallen kan veroorzaken. Yankners team heeft ontdekt dat een andere verbinding, lithiumorotaat, effectief is bij een duizendste van de gebruikelijke dosis en niet vast komt te zitten in de afzettingen van het bèta-amyloïde-eiwit. Dit zout – bestaande uit vijf koolstofatomen, drie waterstofatomen, één lithiumatoom, twee stikstofatomen en vier zuurstofatomen (C₅H₃LiN₂O₄) – voorkomt pathologische veranderingen en geheugenverlies bij zowel natuurlijk verouderende muizen als muizen die genetisch gemodificeerd zijn om de effecten van Alzheimer na te bootsen, volgens experimenten uitgevoerd aan Harvard.

"Als neurowetenschapper vind ik het fascinerend om de functies van lithium in de hersenen te onderzoeken. Onze genetische analyse suggereert dat lithium alle belangrijke hersenceltypen beïnvloedt. Ik vermoed dat we nog maar aan het begin staan", zegt Yankner, die onderzoek voortzet om de weg vrij te maken voor toekomstige klinische studies met lithiumorotaat bij mensen.

Het idee dat een lithiumtekort de oorzaak kan zijn van de ziekte van Alzheimer is nieuw en suggereert een andere therapeutische aanpak.

Bruce Yankner, neurowetenschapper aan Harvard

Een Spaanse studie, geleid door biologen Javier Vitorica en Antonia Gutiérrez , toonde in 2013 aan dat lithiumcarbonaat de progressie van Alzheimer bij transgene muizen vertraagde en hun geheugen verbeterde. Vitorica benadrukt dat het Harvard-team nu heeft gekozen voor een schijnbaar minder giftige stof, maar benadrukt dat niemand het op eigen houtje moet innemen. "Lithium is zeer gevaarlijk; de dosis moet zorgvuldig worden gecontroleerd", waarschuwt de onderzoeker, hoogleraar aan de Universiteit van Sevilla. Vitorica juicht de nieuwe studie toe, maar blijft voorzichtig totdat deze bemoedigende resultaten in menselijke proeven worden bevestigd. "Het zal niet het medicijn zijn dat Alzheimer geneest, maar het kan de symptomen ervan wel verlichten", meent hij.

Haar collega Antonia Gutiérrez benadrukt dat de Harvard-studie een verband heeft aangetoond tussen lithiumtekort en de activering van een pro-inflammatoire toestand in microglia , de immuuncellen van de hersenen die in 1918 werden ontdekt door de Spaanse neurowetenschapper Pío del Río Hortega . De disfunctie van deze cellen verhindert dat ze schadelijke afzettingen van bèta-amyloïde-eiwit verwijderen, wat op zijn beurt het neurodegeneratieve proces zou kunnen laten voortgaan via ontsteking, de ophoping van tau-eiwitkluwens en het verlies van verbindingen tussen neuronen. "De resultaten van deze studie ondersteunen het idee dat lithium een modulerende werking zou kunnen hebben op de microgliale toestand en, vanuit dit perspectief, een manier zou kunnen openen om de ziekteprogressie te moduleren", aldus de bioloog, hoogleraar aan de Universiteit van Malaga.

Gutiérrez is echter sceptisch over de vraag of lithiumtekort een oorzaak is van Alzheimer. "De suggestie dat lithium een sleutelfactor is bij het ontstaan van de ziekte is enigszins speculatief. Het onderzoek bepaalt niet of lithiumtekort een gevolg of een primaire factor van de ziekte is", meent de hoogleraar. "Om de resultaten van deze studie te extrapoleren naar de menselijke pathologie is verdere wetenschappelijke onderbouwing nodig. De meeste experimenten werden uitgevoerd in transgene diermodellen en een direct causaal verband is bij mensen niet aangetoond", waarschuwt Gutiérrez. "Indien bevestigd, zal de grootste uitdaging het vinden van een veilige en effectieve dosis zijn, aangezien lithium toxische effecten kan hebben, vooral bij mensen met een verminderde nierfunctie", voegt ze eraan toe.

Patholoog Alberto Rábano leidt de hersenbank van de CIEN Foundation in Madrid, die meer dan duizend gedoneerde organen heeft. "De relatie tussen lithium en Alzheimer kent een lange geschiedenis, maar deze studie is echt nieuw en belangrijk", zegt hij. Rábano waardeert vooral het feit dat het Harvard-team postmortaal menselijk weefsel heeft geanalyseerd, omdat "dit het belang van hersendonatie aantoont." Zijn stichting is altijd op zoek naar donoren , zowel gezonde als mensen met neurologische of psychiatrische aandoeningen.

Rábano wijst erop dat er al twee behandelingen bestaan, lecanemab en donanemab , die de cognitieve achteruitgang bij Alzheimerpatiënten met 27% tot 35% vertragen, maar ze zijn erg duur – meer dan € 20.000 per patiënt per jaar – en veroorzaken ernstige bijwerkingen. De patholoog benadrukt dat het door Yankners team voorgestelde lithiumorotaat de bescheiden werkzaamheid van deze twee therapieën zou kunnen aanvullen, als hun werking bij mensen wordt bevestigd. "Dit is uitstekend nieuws op het gebied van Alzheimer", juicht Rábano.