Veroudering vertragen: vier aminozuren maken het verschil
Naakte molratten worden gebruikt in onderzoek naar kanker, beroertes, hartziekten en levensduur. Ze ontwikkelen zelden tumoren en kunnen tot 30 jaar oud worden. / © Getty Images/Evgeniya Moskova
Onderzoekers onder leiding van professor dr. Yu Chen van het Shanghai Key Laboratory of Maternal Fetal Medicine aan de Tongji Universiteit in Shanghai hebben onlangs een artikel gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift "Science Aging". Hierin tonen ze aan dat bepaalde mutaties in het enzym cGAS het DNA-herstel bij de naakte molrat (Heterocephalus glaber) aanzienlijk verbeteren en daarmee het verouderingsproces bij deze dieren vertragen.
cGAS is de afkorting voor cyclisch guanosinemonofosfaat-adenosinemonofosfaat (GMP-AMP) synthase. Als primaire cytosolische DNA-sensor detecteert cGAS DNA-moleculen van exogene of endogene oorsprong wanneer deze zich in het cytosol bevinden. Dit triggert op zijn beurt een aangeboren immuunreactie, gemedieerd door STING (stimulator van interferongenen), door de productie van interferon-β en andere cytokines te induceren.
cGAS bevindt zich echter ook in de celkern. Terwijl cGAS DNA-herstelprocessen bij mensen en de meeste zoogdieren remt, werkt het bij de naakte molrat als een promotor van homologe recombinatie (HR) – een centrale, foutloze reparatie van dubbelstrengs DNA-breuken.
Door de cGAS-sequenties van naakte molratten, muizen en mensen te vergelijken, ontdekten de Chinese onderzoekers vier specifieke aminozuursubstituties in de C-terminale regio (S463, E511, Y527, T530) van cGAS bij de naakte molratten. In uitgebreide experimenten konden ze aantonen dat deze vier posities bepalen of cGAS DNA-herstel door middel van homologe recombinatie remt of bevordert.
In menselijke cellen blokkeert cGAS het DNA-herstel door homologe recombinatie, voornamelijk door het versnellen van de verwijdering uit chromatine via de zogenaamde K48-polyubiquitinatie. Dit gebeurt door ubiquitinen via het aminozuur lysine op positie 48 te koppelen om polyubiquitine te vormen.
Het is belangrijk om te weten dat ubiquitine zeven lysineresiduen heeft (K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63) die gebruikt kunnen worden om andere ubiquitinen aan elkaar te koppelen. Hierdoor ontstaan polyubiquitineketens waarvan het biologische effect afhangt van het type binding. Bij mensen resulteert dit in de verwijdering van cGAS uit chromatine en remming van HR.
In naakte molratcellen blijft cGAS echter langer aan chromatine gebonden na DNA-schade en interageert het met sleutelelementen van de HR. Deze verschillen zijn volledig omkeerbaar door de vier aminozuren uit te wisselen.
pharmazeutische-zeitung
