L'eredità di Lucía: campioni del suo raro tumore fanno luce sulla resistenza di questo cancro al trattamento

Lucía García aveva solo otto anni quando le fu diagnosticato un tumore cerebrale raro, altamente aggressivo e incurabile . Si trattava di un glioma intrinseco diffuso del tronco encefalico (DIPG), un tumore molto raro – in Spagna ne vengono diagnosticati appena venti casi all'anno – ma capace di eludere il sistema immunitario e di sfuggire a tutti i trattamenti disponibili. La bambina morì un anno dopo la diagnosi, ma lasciò un'eredità che può gettare le basi per cambiare la prognosi di una malattia devastante: campioni del suo tumore, donati dalla sua famiglia, hanno permesso alla scienza di studiare l'aggressività di questo tumore e anche di individuare potenziali bersagli terapeutici per distruggerlo.

"I campioni del tumore di Lucía sono stati molto utili. Gli studi clinici su questo tumore sono stati giustificati", afferma Ángel Montero, responsabile del gruppo di trattamento del cancro pediatrico presso l'Istituto di Ricerca Sant Joan de Déu di Barcellona. Nello specifico, questo ricercatore ha utilizzato campioni del tumore della bambina e di altri pazienti per svelare i trucchi del DIPG per ingannare il sistema immunitario. In un recente articolo pubblicato sulla rivista Neuro-Oncology Advances , i ricercatori del Sant Joan de Déu hanno scoperto che questo tumore rafforza i vasi sanguigni che lo circondano per impedire la penetrazione di qualsiasi trattamento e secerne anche proteine ​​che lo mimetizzano al sistema immunitario.

Lucía aveva otto anni quando iniziò ad avere strani mal di testa. Erano aspecifici, ma persistenti. Diventavano sempre più frequenti. I medici ipotizzarono che potesse trattarsi semplicemente di un problema alla vista. Ma un giorno, i suoi genitori notarono che anche la lingua iniziava a contrarsi e che uno dei suoi occhi faceva strani movimenti, e la portarono al pronto soccorso. Una risonanza magnetica rivelò la verità e la peggiore prognosi possibile: un tumore al cervello stava causando tutto questo.

La bambina è stata ricoverata all'ospedale Sant Joan de Déu di Barcellona lo stesso giorno per iniziare le cure, ma i medici sono stati sinceri con la famiglia fin dall'inizio, ricorda Alfonso García, il padre di Lucía: "Ci hanno spiegato la malattia e anche un po' la sequenza di ciò che sarebbe successo. E hanno centrato il punto". Non esistono trattamenti curativi e l'aspettativa di vita dopo la diagnosi è inferiore a due anni.

Andrés Morales, direttore sanitario del Centro Oncologico Pediatrico di Sant Joan de Déu, afferma che una diagnosi di DIPG è "una di quelle rare situazioni" in cui l'équipe medica si siede con la famiglia e spiega fin dall'inizio che non esiste un trattamento curativo. "Quando stabiliamo che si tratta di un DIPG ad alto rischio, sappiamo che in nove casi su dieci il paziente morirà entro i primi due anni. E muoiono con la perdita delle facoltà neurologiche. La mortalità è quasi universale e anche la famiglia vede il paziente peggiorare. È molto difficile", sottolinea Morales.

Sono passati più di dieci anni da quando Lucía e la sua famiglia varcarono per la prima volta le porte del Sant Joan de Déu, ma Montero conserva ancora vividi ricordi della bambina, della visita al suo laboratorio, delle speranze riposte in una sperimentazione clinica a cui la bambina partecipò – non è un medico, ma era presente quando le testarono un vaccino antitumorale. La più piccola fu anche una delle prime pazienti a sottoporsi a una biopsia del tronco encefalico in ospedale, ricorda: "Il suo tumore è stata la nostra quarta biopsia. Ed è stato molto importante perché siamo riusciti a ottenere quel tumore, immortalarlo in laboratorio, amplificarlo, studiarlo e utilizzarlo per molti studi e condividerlo con decine di laboratori internazionali. Questo tumore è presente in circa 40 o 50 laboratori in tutto il mondo", sottolinea Montero.

Lucía non poteva vederlo, ma grazie ai campioni del suo tumore – prelevati al momento della diagnosi, ma anche dopo la sua morte – la scienza ha fatto progressi nella comprensione di questo strano cancro. Montero spiega, ad esempio, che avendo campioni di tessuto tumorale dall'inizio e dalla fine del processo, è stato possibile vedere la differenza tra un tumore non trattato e come quelle cellule maligne si sono evolute nel tempo e dopo aver ricevuto vari trattamenti – la ragazza è stata sottoposta a chemioterapia e radioterapia, oltre al vaccino antitumorale sperimentale. "La scoperta principale è che non cambia quasi nulla: i tumori iniziali sono molto privi di cellule immunitarie, e i tumori finali persistono, privi di cellule immunitarie. Non è successo nulla lì. Qual è il motivo? Non siamo in grado di raggiungere quei tumori con nessun trattamento. E questa è la chiave", sottolinea lo scienziato.

Il tumore di Lucia è presente in circa 40 o 50 laboratori in tutto il mondo.

Ángel Montero, scienziato dell'Istituto di Ricerca Sant Joan de Déu di Barcellona

Insieme alle donazioni di altre trenta famiglie, i campioni di tessuto cerebrale della bambina hanno aiutato Montero e il suo team ad approfondire ulteriormente il comportamento di questo tumore e a scoprire perché queste cellule maligne non rispondono a nessun trattamento.

Analizzando il tessuto cerebrale, il liquido cerebrospinale e i campioni di sangue di pazienti affetti da DIPG, e conducendo esperimenti in vitro con cellule umane e modelli animali, il team di scienziati del Sant Joan de Déu ha scoperto che le cellule tumorali distorcono tutto ciò che le circonda. "L'importanza di queste cellule bioptiche sta nel fatto che possono crescere in laboratorio. Abbiamo dimostrato che se le mettiamo a contatto con altre cellule del cervello, che teoricamente sono cellule normali, come i macrofagi [un tipo di cellula del sistema immunitario], vediamo che tutto ciò che entra in contatto con il tumore diventa maligno, diventando protumorale", spiega Montero.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali secernono due proteine ​​che modificano l'ambiente circostante per sfuggire al sistema immunitario. "Il tumore secerne nel suo microambiente sostanze che inducono i macrofagi a diventare pro-tumorali. Cioè, improvvisamente questi macrofagi non si accorgono di nulla e di fatto inattivano tutti i linfociti che potrebbero arrivarci", spiega. Inoltre, queste sostanze fanno sì che i vasi sanguigni diventino più sigillati, impenetrabili: "Se i vasi sanguigni nel nostro cervello sono già particolarmente ben sigillati, tanto da non essere avvelenati da nulla, in presenza di un tumore, questi vasi sanguigni sono ancora più isolati: sono ancora più sigillati, così che la chemioterapia non possa entrare, e secernono proteine ​​che inattivano i linfociti. In altre parole, ancora peggio", si lamenta lo scienziato.

Potenziali bersagli terapeutici

Secondo questa ricerca, il tumore si trincera dietro una barriera molto robusta di meccanismi molecolari. Ma Montero, pur consapevole della complessità di questa malattia, rimane ottimista: "Abbiamo due potenziali bersagli terapeutici da attaccare ulteriormente. Ora sappiamo che questi vasi sanguigni e anche i periciti [cellule presenti nelle pareti dei vasi] secernono una proteina chiamata B7H3. E sul mercato scientifico sono disponibili terapie anti-B7H3. In altre parole, ora conosciamo il nemico e sappiamo cosa può attaccarlo. Quindi, da un lato, penso che la terapia anti-B7H3, considerata un'immunoterapia, abbia un grande futuro, e ci sono ricercatori a Seattle che la stanno già studiando. Dall'altro lato, la barriera emato-encefalica è più intatta". "Per questo motivo, dobbiamo sviluppare farmaci modificati chimicamente per riuscire a penetrarlo", riflette lo scienziato.

Per Morales, tutti questi risultati "sono porte che si stanno aprendo e che devono essere esplorate". Ma misura le sue aspettative. "C'è un divario tra ricerca e pratica clinica. È nella traduzione in pratica clinica che incontriamo la difficoltà. È un processo estremamente complesso. Nonostante la nostra crescente comprensione della biologia dei tumori , il trattamento non è cambiato in modo significativo negli ultimi anni. Dopo quasi 300 studi clinici, la curva di sopravvivenza si è mossa molto poco. Anche se ora sembra che l'immunoterapia possa funzionare in un sottogruppo di pazienti", osserva.

Alfonso García e Noelia Gómez, genitori della piccola Lucía, ripongono tutte le loro speranze nell'eredità della figlia. "Di fronte a questa malattia, come genitore, ti senti impotente. Non puoi fare nulla. Assolutamente nulla. Questo, almeno, è qualcosa. E pensi che se non ci ha aiutato a evitare di perdere nostra figlia, almeno aiuterà altre famiglie in futuro", ammette García. "Forse c'è ancora molta strada da fare prima che si trovi una cura per questa malattia, ma la ricerca può essere utile per molte altre patologie, e questo è molto prezioso per me", aggiunge la madre.

Quella prima visita di Lucía e della sua famiglia al laboratorio di Montero ha lasciato un segno scientifico che deve ancora essere completato. Campioni del tumore della bambina continuano a viaggiare verso laboratori di tutto il mondo, ma durante la malattia della bambina, anche suo fratello Sete , che all'epoca aveva 10 anni, ha scoperto "un mondo scientifico di cui ignoravo l'esistenza", raccontano i genitori. E qualcosa ha messo radici lì, perché oggi il ragazzo studia Biotecnologie all'università e ha appena completato un soggiorno di ricerca con Montero, nello stesso laboratorio che aveva visitato per la prima volta con la sorella dieci anni fa.