Endpoint dello studio nella valutazione precoce dei benefici dal punto di vista dell'IQWiG

La rilevanza per il paziente è saldamente ancorata alla valutazione precoce dei benefici. Secondo l'Ordinanza tedesca sulle prestazioni farmaceutiche (AM-NutzenV) ¹ , il beneficio di un medicinale è definito come "l'effetto terapeutico rilevante per il paziente, in particolare per quanto riguarda il miglioramento della salute, la riduzione della durata della malattia, il prolungamento della sopravvivenza, la riduzione degli effetti collaterali o il miglioramento della qualità della vita. Il beneficio aggiuntivo ai sensi di questa ordinanza è un beneficio quantitativamente o qualitativamente maggiore rispetto al beneficio fornito dalla terapia di confronto appropriata" (Sezione 2, Paragrafo 4 AM-NutzenV) ¹ . Secondo il documento metodologico IQWiG ² , la rilevanza per il paziente è "come un paziente si sente, come riesce a svolgere le sue funzioni e attività o se sopravvive".

L'attenzione della valutazione dei benefici si concentra quindi su endpoint che possono essere percepiti direttamente dai pazienti. Nella valutazione precoce dei benefici, gli endpoint rilevanti per il paziente vengono assegnati alle quattro categorie di mortalità, morbilità, qualità della vita correlata alla salute ed effetti avversi. Questi devono essere distinti dagli endpoint che si basano, ad esempio, su esami di diagnostica per immagini o di laboratorio e non sono percepibili dai pazienti. Anche le modifiche alla forma farmaceutica vengono ripetutamente proposte come un beneficio rilevante per il paziente di per sé. Senza prove che una nuova forma farmaceutica influenzi endpoint rilevanti per il paziente, come la qualità della vita correlata alla salute, tale beneficio non può essere dedotto né secondo il Codice Sociale, Libro V, né secondo la definizione di rilevanza per il paziente dell'IQWiG. Un beneficio rilevante per il paziente può essere dedotto solo in casi eccezionali, ad esempio quando è possibile la somministrazione orale anziché quella intratecale, ³ e quindi si può presumere una netta riduzione delle complicanze legate alla somministrazione del farmaco.

Alta priorità data agli endpoint segnalati dai pazienti

Gli esiti riferiti dal paziente (PRO) sono di grande importanza per gli endpoint di morbilità e qualità della vita; il loro ruolo negli studi clinici è stato rafforzato dalla loro rilevanza nel processo AMNOG. I PRO consentono ai pazienti di valutare, ad esempio, in che modo l'uso di un nuovo farmaco influisce sui loro sintomi o sulla qualità della vita correlata alla salute. Senza PRO, emerge solo un quadro incompleto dei benefici e dei rischi dei nuovi farmaci. Il coinvolgimento del paziente è essenziale anche durante lo sviluppo degli strumenti PRO. Questo è l'unico modo per garantire che tutti gli aspetti rilevanti dal punto di vista del paziente siano presentati in modo chiaro e completo.

I PRO sono generalmente preferibili a parametri antropometrici come l'altezza come endpoint rilevante per il paziente. Sebbene l'altezza (punteggio z) sia stata classificata come rilevante per il paziente nell'indicazione di acondroplasia ⁴ , è difficile stimare in che modo una specifica variazione dell'endpoint dell'altezza (punteggio z) influirà in ultima analisi sul paziente, ad esempio sulle sue limitazioni funzionali e sul dolore. Pertanto, il beneficio aggiuntivo nell'endpoint dell'altezza (punteggio z) non ha potuto essere quantificato in modo definitivo ai fini della valutazione del beneficio.

L'utilizzo dei PRO è possibile anche per gli endpoint relativi agli eventi avversi, sebbene non sia ancora una pratica standard. Inoltre, non tutti gli eventi avversi sono adatti alla registrazione mediante i PRO; ad esempio, gli eventi direttamente osservabili/misurabili (ad esempio, le rotture retiniche) non sono adatti. Gli eventi avversi percepiti soggettivamente, come la nausea, possono tuttavia essere registrati utilizzando i PRO. A tal fine, il National Cancer Institute (NCI) ha sviluppato il sistema PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) per la valutazione della tossicità sintomatica nei pazienti negli studi oncologici. ⁵ Il sistema PRO-CTCAE è già stato sottoposto all'IQWiG in diverse valutazioni dei benefici, per la prima volta negli studi A20-87 e A23-86. Tuttavia, i dati corrispondenti non erano utilizzabili perché, in primo luogo, non vi era una giustificazione dettagliata per la selezione degli eventi avversi sintomatici utilizzati dal sistema PRO-CTCAE e, in secondo luogo, i risultati erano presentati solo in modo descrittivo, senza tenere conto dei diversi periodi di osservazione. ^6,7

Sono state presentate solo poche convalide surrogate

Nelle valutazioni iniziali dei benefici, l'IQWiG ha finora accettato tre endpoint surrogati come surrogati sufficientemente validi per diversi endpoint rilevanti per il paziente: risposta virologica come surrogato per AIDS/sopravvivenza complessiva nell'infezione da HIV, valore _HbA1c come surrogato per complicazioni microvascolari nel diabete di tipo 1 e risposta virologica sostenuta (SVR) come surrogato per prevenire l'insorgenza di carcinoma epatocellulare nell'infezione da epatite C. ^8-10 Nel complesso, tuttavia, sono state sottoposte all'IQWiG solo poche convalide di surrogati per la valutazione iniziale dei benefici, e queste riguardavano principalmente il campo oncologico (vedere Tabella 1).

Di particolare rilievo è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), per la quale le validazioni surrogate sono state presentate più frequentemente (per le indicazioni melanoma, carcinoma mammario e carcinoma prostatico ^11-15 ). Validazioni surrogate sono state presentate anche per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nel carcinoma mammario adiuvante, la sopravvivenza libera da metastasi nel carcinoma prostatico e la capacità vitale forzata annua nella malattia polmonare interstiziale ^15-18 .

Tuttavia, gli studi di validazione presentati non erano idonei a dimostrare l'idoneità dei rispettivi endpoint surrogati per la sopravvivenza globale. Indipendentemente dalla questione dell'idoneità come endpoint surrogati per la sopravvivenza globale, alcuni endpoint o operazionalizzazioni che riflettono la progressione del cancro sono stati classificati come rilevanti per il paziente: ad esempio, la progressione sintomatica del cancro alla prostata, che è stata operazionalizzata tramite sintomi evidenti al paziente, è stata accettata in due valutazioni dei benefici. ^{15, 19} Anche le recidive sono state generalmente accettate come endpoint rilevanti per il paziente in varie valutazioni dei benefici. ^{16, 17}

Sebbene la valutazione dell'endpoint "recidiva" sia basata sull'imaging, si considera un fallimento dell'approccio curativo se il tumore è nuovamente rilevabile durante o dopo la terapia (adiuvante) con intento curativo. Per i pazienti, questo può rappresentare una transizione verso uno stadio incurabile della malattia ed è quindi direttamente rilevante per il paziente. Inoltre, il fallimento dell'approccio terapeutico curativo è rilevante anche per i pazienti che non sono liberi da tumore al basale ed è stato utilizzato dall'IQWiG come endpoint indipendente nei pazienti emato-oncologici con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ^20-22 , ma anche in pazienti con tumori solidi ^23,24 .

Requisiti metodologici per surrogati validi

Le validazioni surrogate sono generalmente possibili sulla base di studi clinici randomizzati controllati (RCT) e in altre situazioni specifiche (come quelle riscontrate nella SVR). Le prime richiedono generalmente una meta-analisi di più RCT che abbiano indagato sia gli effetti sull'endpoint surrogato sia gli effetti sull'endpoint di interesse rilevante per il paziente. I metodi di validazione riconosciuti sono metodi basati sulla correlazione, come l'esame della correlazione tra gli effetti a livello di studio e l'effetto soglia surrogato (STE).

Oltre alla metodologia utilizzata per la validazione surrogata, è di fondamentale importanza che il pool di studi sottostante sia completo e idoneo. Gli studi di validazione presentati nelle valutazioni dei benefici per pertuzumab (carcinoma mammario) ^{16, 17} e nintedanib (malattia polmonare interstiziale) ¹⁸ dimostrano che è sostanzialmente possibile condurre una validazione surrogata in conformità con i requisiti dell'IQWiG. Nel progetto su pertuzumab, la DFS e, per nintedanib, la capacità vitale forzata annua dovevano essere indicati come surrogati idonei per la sopravvivenza globale. Per pertuzumab, il pool di studi sottostante dello studio di validazione non era idoneo perché escludeva studi che sarebbero stati pertinenti nell'indicazione terapeutica presentata in questa valutazione dei benefici. Per nintedanib, l'implementazione metodologica della validazione era difettosa, il che ha portato a una sottostima dello STE. Dopo una correzione autocalcolata, è stato dimostrato che l'effetto sul surrogato non era sufficientemente ampio da derivare un effetto sulla sopravvivenza globale.

Inoltre, esistono situazioni particolari in cui è possibile riconoscere la validità. ²⁵ Ciò richiede che la relazione tra l'endpoint rilevante per il paziente e l'endpoint surrogato sia chiaramente plausibile dal punto di vista biologico/medico e che siano soddisfatti altri criteri. Un esempio è la risposta virologica sostenuta (SVR) nei pazienti con infezione cronica da epatite C, in cui il verificarsi dell'endpoint surrogato ha portato a una significativa riduzione del rischio di carcinoma epatocellulare. Inoltre, il rischio relativo all'endpoint effettivo ha raggiunto un livello minimo, ovvero quello di una popolazione non affetta. ¹⁰ In queste situazioni particolari, la base di dati deve essere costituita da studi di coorte che si riferiscono a persone in trattamento e il cui periodo di follow-up è sufficientemente lungo da catturare adeguatamente il rischio del verificarsi dell'endpoint effettivo.

La valutazione dei benefici e le decisioni sul trattamento richiedono dati sufficientemente affidabili

Dal punto di vista dell'IQWiG, è problematico che le autorità di regolamentazione accettino spesso endpoint surrogati per l'approvazione di nuovi farmaci che non sono sufficientemente validati e che l'uso di tali endpoint surrogati sia aumentato negli ultimi decenni, sia presso la Food and Drug Administration (FDA) che presso l'Agenzia europea per i medicinali (EMA). ^26-28 Per l'approvazione (eventualmente accelerata/condizionata), si sostiene spesso che ciò sia giustificabile e che si sia disposti ad accettare una maggiore incertezza dei risultati al fine di rendere rapidamente disponibile un nuovo farmaco.

Tuttavia, accettare un elevato grado di incertezza al momento dell'approvazione non deve portare a una situazione in cui non vengano mai generati dati veramente affidabili. La questione della valutazione dei benefici e delle decisioni terapeutiche basate sull'evidenza richiede sufficiente certezza. L'obiettivo di una valutazione precoce dei benefici è quello di escludere quei nuovi farmaci con una valutazione di "comprovato beneficio aggiuntivo" che siano sufficientemente certi da fornire un valore aggiunto per i pazienti, piuttosto che semplicemente un "forse".

L'assistenza medica basata sull'evidenza richiede anche dati significativi per decisioni terapeutiche fondate. Ciò richiede endpoint significativi e, in alcuni casi, più numerose o migliori validazioni surrogate. Inoltre, l'accusa, spesso espressa, secondo cui i parametri di trattamento descritti nelle linee guida e nei programmi di gestione della malattia (DMP) vengono ignorati nelle valutazioni dei benefici non coglie il nocciolo del problema: l'utilizzo di un parametro di laboratorio raccomandato in una linea guida o in un DMP per orientare la terapia in un singolo paziente non ne legittima necessariamente l'idoneità come endpoint rilevante per il paziente in uno studio clinico. Il fattore decisivo per la valutazione dei benefici può essere solo la presenza di sufficiente certezza che un effetto nell'endpoint surrogato si rifletta anche in un effetto nell'endpoint rilevante per il paziente.

I dati sulle malattie croniche restano scarsi

In particolare, nell'ambito delle malattie croniche, si registra spesso una significativa carenza di dati idonei per la valutazione precoce dei benefici. Dal 2021 all'inizio di agosto 2024, l'IQWiG ha condotto un totale di 169 valutazioni dei benefici nell'ambito delle malattie croniche. Per il 68% (115) dei progetti non erano disponibili dati idonei (vedi Figura 1).

Il problema in questo caso non sono gli endpoint, ma piuttosto il disegno dello studio. Sebbene la maggior parte degli studi fossero RCT, i dati sono spesso inadatti alla valutazione dei benefici perché questi RCT si basano su un confronto con un placebo o una terapia inadeguata nel braccio di confronto, piuttosto che su un confronto diretto con la terapia standard corrente. In altri casi, non si trova alcun confronto (studi a braccio singolo). I dati di tali studi sono generalmente inadatti alla valutazione dei benefici. Già nel 2019, è stato criticato il fatto che spesso non siano disponibili dati idonei per la valutazione dei benefici. ²⁹ Purtroppo, per quanto riguarda le malattie croniche, non si osserva alcuno sviluppo positivo in questo senso. Le ragioni di questa stagnazione e i possibili punti di partenza per il cambiamento (uso mirato di stimoli positivi o negativi) dovrebbero essere discussi.

Delle 54 (32%) valutazioni dei benefici condotte tra il 2021 e l'inizio di agosto 2024 per le quali erano disponibili dati idonei, oltre il 70% si basava su studi approvati. Nella maggior parte di questi casi, era disponibile un solo studio approvato per la valutazione dei benefici. Studi non approvati (Figura 1) sono stati utilizzati per 15 (28%) delle valutazioni dei benefici. Nel complesso, l'endpoint primario dello studio era pienamente rilevante per il paziente solo in circa un quarto degli studi inclusi. In oltre il 40% degli studi inclusi, l'endpoint primario non era rilevante per il paziente perché, come descritto in precedenza per gli studi approvati, si basava, ad esempio, su un endpoint surrogato (non sufficientemente validato) (ad esempio, variazione _dell'HbA1c nei pazienti con diabete di tipo 2 o pendenza dell'eGFR nei pazienti con malattia di Fabry, vedere Figura 2).

Per quanto riguarda l'eGFR, è opportuno notare che le variazioni dell'eGFR sono rilevanti per il paziente solo se si è sufficientemente certi che l'eGFR scenda a un livello percettibile per il paziente. Questo è stato il caso per la prima volta in uno dei due allegati a Finerenone ^30. L'endpoint combinato degli studi presentati sulla morbilità renale includeva le singole componenti dell'insufficienza renale (definita come una riduzione sostenuta confermata dell'eGFR a < 15 ml/min/1,73 m² o malattia renale allo stadio terminale), una riduzione dell'eGFR ≥ 57% e un decesso correlato a cause renali. Sulla base dei valori medi di eGFR basale (circa 43 ml/min/1,73 m²) dei pazienti, si è potuta presumere una sufficiente rilevanza per il paziente della componente della riduzione dell'eGFR ≥ 57% nella situazione dei dati attuale, ed è stato utilizzato l'endpoint combinato.

Nel 30% degli studi inclusi, l'endpoint primario poteva essere utilizzato solo con limitazioni (ad esempio, variazione del numero medio di giorni di emicrania mensili rispetto al basale rispetto a una riduzione del 50% dei giorni di emicrania al mese, oppure sono stati utilizzati solo singoli componenti di un endpoint combinato, vedere Figura 2). L'operazionalizzazione di un endpoint può quindi essere cruciale anche per stabilire se un endpoint sia considerato rilevante per il paziente o meno.

È quindi chiaro che il fatto che un endpoint sia stato studiato in studi (di approvazione) non significa necessariamente che sia un endpoint rilevante per il paziente. Invece di "endpoint dello studio -> rilevante", si dovrebbe applicare "endpoint rilevante -> endpoint dello studio", come suggerito da Thomas Kaiser nel 2016? ³¹ In linea di principio, le decisioni di HTA non dovrebbero incentivare l'uso di endpoint di studio che comportano un'elevata incertezza, ma piuttosto premiare la ricerca di endpoint significativi e rilevanti per il paziente. ²⁹

Tuttavia, la questione della rilevanza per il paziente dell'endpoint primario o della sua operatività è raramente direttamente rilevante per la conclusione relativa alla domanda "Esiste un beneficio aggiuntivo: sì o no?". Solo in sei progetti (11%) dal 2021 all'inizio di agosto 2024 non è stato tratto alcun beneficio aggiuntivo, sebbene gli studi presentati abbiano mostrato un vantaggio per l'intervento nell'endpoint primario (ma non rilevante per il paziente) (ad esempio, variazione del valore di _HbA1c nel diabete di tipo 2). Tuttavia, di solito ci sono altri endpoint rilevanti che hanno mostrato un beneficio aggiuntivo (questo è stato il caso di 24 progetti [44%)). Un esempio è la valutazione di risankizumab, in cui l'endpoint primario (remissione endoscopica) non è stato accettato, ma sono stati mostrati effetti positivi nel questionario sulla malattia infiammatoria intestinale (IBDQ; punteggio totale e sottopunteggio dei sintomi intestinali) e nello Short Form-36 (SF-36). ³²

In altre valutazioni, sono stati osservati anche effetti negativi accanto a effetti positivi, il che, nel complesso, ha portato alla conclusione "nessun beneficio aggiunto" (due progetti [4%)). In sette progetti (13%), l'endpoint primario (non rilevante per il paziente) non ha mostrato alcun effetto e il rifiuto non ha quindi avuto alcuna influenza sulla conclusione della valutazione del beneficio (vedere anche Figura 3). Questi studi erano studi di non inferiorità. Tuttavia, è problematico se, in questi casi, non vi sono di fatto endpoint significativi su mortalità, morbilità o qualità della vita, ovvero endpoint di beneficio. Questo è stato il caso, ad esempio, del vadadustat ³³ , ma le più recenti valutazioni sul diabete (tipo 2) mostrano anche che gli studi non sono ancora focalizzati sugli obiettivi del trattamento. ³⁴

Sono necessari miglioramenti nelle analisi PRO

La qualità dei dati dei PRO per la valutazione dei benefici è spesso insufficiente, per cui solo una parte delle analisi PRO presentate risulta idonea alla valutazione dei benefici. ³⁵ Un altro problema comune è che i PRO vengono raccolti per un periodo di tempo troppo breve. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che gli studi presentati per la valutazione dei benefici sono fortemente calibrati sull'approvazione. Ad esempio, i PRO vengono registrati solo fino alla progressione della malattia. Tuttavia, per i pazienti, i sintomi e la qualità della vita sono ovviamente rilevanti anche dopo il peggioramento della malattia. Se il paziente reagisca meglio o peggio a lungo termine con l'intervento in valutazione rispetto al trattamento di confronto può essere valutato solo se i PRO corrispondenti vengono raccolti anche dopo la progressione. ³⁶

È inoltre particolarmente importante che i PRO vengano raccolti integralmente durante il periodo di indagine. Bassi tassi di risposta ai questionari pertinenti spesso impediscono l'utilizzo dei dati per la valutazione dei benefici. In un dibattito con diverse parti interessate, i rappresentanti dei pazienti hanno inoltre affermato che gli interessati sono ben disposti a investire tempo nella raccolta dei PRO, se viene loro spiegato in modo specifico perché le loro informazioni sono necessarie. Ciò dimostra che un'indagine più lunga su tali risultati è sostanzialmente fattibile e non contraddice in alcun modo gli interessi degli interessati. ³⁷

L'analisi e l'operazionalizzazione degli endpoint PRO devono essere attentamente discusse caso per caso, poiché numerosi aspetti possono influenzare la significatività dei risultati. Ad esempio, a seconda dell'indicazione e dell'obiettivo terapeutico, il miglioramento (sostenibile) può essere di primaria importanza in alcuni casi, mentre il peggioramento può essere di primaria importanza in altri. È opportuno prendere in considerazione valutazioni continue o analisi dei responder in un momento di valutazione specifico? Quale momento sarebbe più adatto per un'analisi dei responder? ³⁸ Quale criterio di risposta è idoneo a indicare un cambiamento significativo? Per quanto riguarda il criterio di risposta, la variazione specifica per paziente pari al 15% dell'intervallo dello strumento di indagine proposto da IQWiG si è dimostrata pratica. ³⁹ L'obiettivo di questo approccio sviluppato da IQWiG era anche quello di creare chiarezza per i produttori e di prevenire la segnalazione basata sui risultati. Fin dalla sua introduzione, questa soglia di risposta è stata regolarmente utilizzata dai produttori in studi e dossier.

Conclusione

I principi dell'IQWiG rimangono invariati: la rilevanza del paziente è il paradigma della valutazione dei benefici.

Stato attuale dei surrogati: sono state presentate poche validazioni, principalmente in ambito oncologico. Numerose pubblicazioni degli ultimi anni dimostrano che le autorità regolatorie accettano surrogati la cui validità non è stata sufficientemente dimostrata: sono auspicabili ulteriori validazioni (ove necessario).

Invece di “endpoint dello studio–> rilevante” si dovrebbe usare il termine “endpoint rilevante–> endpoint dello studio”.

Sono necessari miglioramenti alle analisi PRO:

• la qualità metodologica fondamentale (completezza e qualità dei dati) e la durata dell'indagine PRO necessitano spesso di miglioramenti (ad esempio oltre Progress).
• L'utilità delle analisi deve essere discussa caso per caso (ad esempio, carico sintomatico, miglioramento/peggioramento [permanente]; gestione di eventi intercorrenti; momento considerato).
• Nel complesso, sono necessari dati (ancora) più di alta qualità sui PRO.

letteratura

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⁸ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2012) Rilpivirina – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/zphzud. Consultato l'11 luglio 2023.

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¹⁰ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2011) Boceprevir – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/0605wp. Consultato l'11 luglio 2023.

¹¹ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2013) Dabrafenib – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del Dossier. https://go.sn.pub/qnv9l4. Consultato l'11 luglio 2023.

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¹³ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2017) Palbociclib (tumore al seno) – Valutazione dei benefici secondo la Sezione 35a del Codice Sociale Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/0r0kkc.. Consultato l'11 luglio 2023.

¹⁴ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2017) Ribociclib (cancro al seno) – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/kqadrk. Consultato l'11 luglio 2023.

¹⁵ Istituto per la Qualità e l'Efficienza nell'Assistenza Sanitaria (2020) Apalutamide (cancro alla prostata) – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice di Procedura Civile (SGB V) (scadenza della prescrizione); Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/7dbyze. Consultato l'11 luglio 2023.

¹⁶ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2018) Pertuzumab (cancro al seno) – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/nnvllq. Consultato l'11 luglio 2023.

¹⁷ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2021) Pertuzumab/Trastuzumab (adiuvante per il cancro al seno) – Valutazione dei benefici ai sensi dell'articolo 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/x6kivq. Consultato l'11 luglio 2023.

¹⁸ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2020) Nintedanib (altre malattie polmonari interstiziali fibrosanti croniche progressive) – Valutazione dei benefici ai sensi della Sezione 35a del Codice Sociale, Libro V; Valutazione del dossier. https://go.sn.pub/4bj058. Consultato l'11 luglio 2023.

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²⁰ Institute for Quality and Efficiency in Health Care (2023) Lisocabtagene maraleucel (DLBCL, HGBL, PMBCL e FL3B, seconda linea); valutazione dei benefici secondo la Sezione 35a del Codice Sociale Libro V; valutazione del dossier. https://go.sn.pub/uz4974. Consultato il 16 settembre 2023.

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