La grande révolution contre la maladie d’Alzheimer : « C’est la première fois dans l’histoire de l’humanité que nous parvenons à ralentir la maladie. »

La lutte contre la maladie d'Alzheimer est entrée dans une nouvelle ère. L'émergence de nouveaux médicaments ralentissant légèrement sa progression et la découverte de biomarqueurs permettant de prévenir la maladie ont ravivé l'espoir de pouvoir endiguer une maladie qui touche 50 millions de personnes dans le monde. Après des décennies d'échec, sans trouver de traitements efficaces contre une démence qui détruit la mémoire et l'autonomie individuelle, la communauté scientifique attend avec impatience la révolution diagnostique et pharmacologique qui s'offre à elle. Un groupe d'experts a publié ce lundi une série d'articles dans The Lancet , décrivant les avancées et abordant également la vive controverse entourant ces nouveaux traitements, les premiers à modifier l'évolution de la maladie, mais contestés en raison de leur coût, de leurs effets secondaires et de leur efficacité modeste.

Juan Fortea, responsable du groupe de neurobiologie de la démence à l'Institut de recherche Sant Pau et co-auteur d'un article de la série The Lancet, affirme que la recherche sur la maladie d'Alzheimer connaît un tournant. « Nous ne guérissons pas la maladie », précise-t-il, « mais c'est la première fois dans l'histoire de l'humanité que nous parvenons à ralentir son évolution. » Ce tournant scientifique est dû à une nouvelle génération de médicaments qui éliminent la protéine bêta-amyloïde, qui s'accumule dans le cerveau des patients, et ralentissent la progression de la maladie. Albert Lleó, responsable du service de neurologie de l'Institut Sant Pau de Barcelone, affirme que ce n'est que le début du cheminement : « 138 autres médicaments sont en cours de recherche. Ce sont les premiers d'une longue série. » La science étudie également, par exemple, le potentiel du sémaglutide , qui a déjà révolutionné le traitement de l'obésité.

Les médicaments qui suscitent l'espoir s'appellent le lécanemab et le donanemab . Lors des essais cliniques, le premier a réduit la progression de la maladie de 27 % et le second de 35 %. Tous deux sont approuvés aux États-Unis et dans d'autres pays, mais l'Agence européenne des médicaments (EMA), plus conservatrice, a peiné à approuver le lécanemab (elle l'a fait il y a un an après un premier rejet) et examine toujours l'approbation du donanemab.

Ces deux médicaments ont suscité des controverses, y compris au sein de la communauté scientifique. D'abord, en raison de leurs effets secondaires potentiels – hémorragies cérébrales et décès de deux patients , par exemple pour le lécanemab –, mais aussi en raison des inquiétudes suscitées par leurs bénéfices cliniques : que signifie une réduction de 27 % de la progression de la maladie pour la vie quotidienne d'une famille ? Parmi les autres points soulevés figurent son prix (estimé à environ 24 000 € par an et par patient) et le fait qu'il soit destiné à des patients très spécifiques, à des stades très précoces de la maladie et présentant des caractéristiques très spécifiques.

Dans la série The Lancet, les auteurs – dont certains ont déclaré des conflits d'intérêts en raison de leurs liens avec les laboratoires pharmaceutiques qui fabriquent ces médicaments – analysent cette « variété de réactions » et le « scepticisme » suscité par ces médicaments au sein de la communauté scientifique et se demandent si la même chose aurait pu se produire pour d'autres maladies. Ils comparent même l'efficacité, les coûts et l'impact des nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer avec les mêmes variables que celles observées pour d'autres médicaments biologiques utilisés dans d'autres pathologies. Par exemple, ils soulignent qu'avec le lécanemab et le donanemab, des effets indésirables graves ont été observés chez respectivement un patient sur 300 et un patient sur 65 ; mais également dans les essais sur le pembrolizumab (une immunothérapie) pour le cancer du poumon, des effets secondaires sont survenus dans 27 % des cas. Autre exemple : avec les médicaments anti-amyloïdes, la réduction de l'invalidité dans la maladie d'Alzheimer est similaire à celle constatée dans d'autres essais sur des médicaments biologiques pour la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques.

En se basant sur l'historique d'autres médicaments biologiques utilisés dans d'autres maladies, les auteurs soutiennent que l'ampleur de l'effet pourrait être très similaire. Dans ces cas, affirment-ils, les prix sont également plus élevés et ne sont pas exempts d'effets secondaires. Concernant l'accès limité à un groupe très spécifique de patients – les experts estiment que seulement 5 % des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer en bénéficieront, pour l'instant – les auteurs soulignent que, dans la sclérose en plaques, par exemple, le recours aux médicaments innovants était limité à 36 % en 2017 et a atteint 74 % en 2020.

« Ce que ces auteurs avancent n'est pas une comparaison directe avec d'autres maladies, mais plutôt la démonstration qu'il existe d'autres thérapies médicales ayant un effet comparable, mais que la maladie d'Alzheimer présente des caractéristiques qui sous-estiment les avancées », explique David Pérez, chef du service de neurologie de l'hôpital 12 de Octubre de Madrid, qui n'a pas participé à cette série d'articles. Le médecin évoque plusieurs variables, dont les doutes scientifiques et les préjugés sociaux, qui ont créé un climat propice à la controverse.

Pérez affirme, par exemple, que l'histoire du développement des médicaments contre la maladie d'Alzheimer a été mouvementée, marquée par des échecs successifs qui ont semé la méfiance au sein de la communauté scientifique. La controverse autour de l'aducanemab , un médicament approuvé au pied levé aux États-Unis, mais qui a fait un flop sur le marché et a ensuite été abandonné par le laboratoire pharmaceutique lui-même, n'a pas arrangé les choses : « Il a été approuvé de manière biaisée, sans bénéfice clair, ce qui a créé un climat de méfiance », explique Pérez.

Nihilisme et âgisme dans la controverse

Il y a aussi « beaucoup de nihilisme » inhérent à cette maladie, affirme Lleó : « Souvent, le diagnostic est imprécis et, faute de traitement, la population n'a pas besoin d'exiger un diagnostic ni les délais nécessaires pour un AVC ou un cancer. Parfois, les symptômes sont considérés comme faisant partie du vieillissement normal. Tout cela donne l'image d'une maladie contre laquelle on ne peut pas faire grand-chose. »

Un autre point qui, selon Pérez, modifie le débat est l'âgisme : « C'est une maladie qui touche les personnes âgées qui ne peuvent pas s'exprimer et exiger quoi que ce soit de la société. Ces patients constituent un groupe fragile. »

L'ampleur de la maladie, selon les experts consultés, a également alimenté les doutes partout où les décisions sont prises. « Si la maladie n'était pas aussi répandue, si elle n'entraînait pas de pression sur le système de santé, d'augmentation des coûts et de modification des procédures, une partie de la controverse n'aurait pas éclaté. S'il s'agissait d'une maladie rare, nous sommes convaincus que le médicament aurait été approuvé sans controverse et très rapidement », déclare Fortea.

Cette première génération de médicaments représente un défi pour les systèmes de santé. Tant pour identifier les patients susceptibles d'en bénéficier – cela nécessite des tests diagnostiques et des biomarqueurs pour confirmer la maladie, ainsi que des études génétiques pour exclure des mutations incompatibles – que pour le traitement et le suivi lui-même : le traitement est intraveineux, administré en hôpital de jour, et nécessite des IRM de suivi pour surveiller d'éventuels saignements. « C'est une chose de revoir les patients en ambulatoire comme avant, une fois tous les six mois ou une fois par an ; c'en est une autre d'être traité par lécanemab, qui implique des perfusions tous les 15 jours en hôpital de jour, plus quatre IRM par an avec de nombreuses visites… Un patient passe d'une ou deux visites relativement courtes par an à 24, 30 ou 35 visites. Imaginez la charge que cela représente pour les soins de santé. Il sera difficile pour le système de s'adapter, mais le fait qu'il s'agisse d'une minorité de patients [au début] lui permettra de s'adapter », explique Fortea.

Les experts consultés indiquent que les effets secondaires potentiels sont gérables. Concernant le bénéfice clinique, Fortea souligne que « ces 30 % se traduiraient par un gain de six mois pour le patient en 18 mois ». Autrement dit : « Pour passer à la phase suivante, il faut progresser 30 % plus lentement. On conserve une plus grande autonomie et une meilleure qualité de vie, car on ralentit une maladie lourdement handicapante. On ne guérit pas la maladie. L’état des patients s’aggrave, mais à un rythme plus lent », ajoute-t-elle. Dans une interview accordée à EL PAÍS , Cristina Maragall, présidente de la Fondation Pasqual Maragall, a affirmé que, tant pour la communauté scientifique que pour les familles, « il est essentiel que ces médicaments commencent à être utilisés ».

Révolution diagnostique

Cependant, les avancées thérapeutiques ne constituent qu'une partie de cette transformation scientifique que la maladie d'Alzheimer bouleverse. L'autre volet, le diagnostic, progresse également à grands pas. Surtout, grâce au développement de biomarqueurs permettant d'identifier des traces biologiques de la maladie à un âge de plus en plus précoce. Les auteurs estiment que l'arrivée de biomarqueurs plasmatiques, capables de détecter des traces de la maladie dans le sang – grâce à une simple extraction, comme celle réalisée lors d'un test sanguin classique, permettant d'identifier des signes biochimiques de la maladie – « ouvrira une nouvelle révolution diagnostique ».

Ces outils sont « cruciaux » pour confirmer le diagnostic à tous les stades de la maladie, affirme Fortea. Le médecin explique que lorsque l'évaluation clinique et l'examen neuropsychologique confirment un trouble cognitif léger, dans 60 % des cas, il s'agira de la maladie d'Alzheimer, mais pas dans les 40 % restants ; et selon la situation, l'évolution et le pronostic du patient seront très différents. « J'ai donc absolument besoin d'un biomarqueur pour identifier les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Sinon, je ne saurai pas ce qui se passe », affirme-t-il. En revanche, dans les contextes asymptomatiques, le seul moyen de sélectionner les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer sera également le biomarqueur, affirme-t-il. « Le jour où des traitements préventifs seront disponibles, ce biomarqueur sera notre seul outil pour identifier ces personnes », ajoute-t-il.

Le médecin est très optimiste pour le moyen terme : « Nous pouvons désormais diagnostiquer la présence de protéines [liées à la maladie d’Alzheimer] dans le cerveau de personnes cognitivement saines. Nous ne pouvons pas encore prédire avec certitude si et quand toutes ces personnes porteuses de ces protéines cérébrales développeront la maladie, et c’est pourquoi le dépistage de population n’est pas recommandé, mais ce n’est pas de la science-fiction. Des essais cliniques sont en cours et seront publiés en 2027. Dans deux ans, nous saurons si l’élimination de l’amyloïde chez les personnes asymptomatiques ralentit l’apparition de la maladie. »

Si tel est le cas, précise-t-il, « il serait justifié de procéder à des dépistages de population et d'essayer de la prévenir. » « Nous n'en sommes pas encore là, mais nous disposons d'outils de diagnostic efficaces et des essais cliniques sont en cours. Cela ne s'arrête pas à ces deux médicaments approuvés ; de nombreux autres sont à venir, non seulement à ces stades de la maladie, mais aussi à d'autres. Dans cinq ans, la maladie pourrait être méconnaissable, que ce soit par le biais de notre traitement, de notre prévention ou de nos interventions. »

Les experts prédisent également une amélioration de la prévention. Une revue scientifique a d'ailleurs identifié 14 facteurs de risque (tabac, hypertension, sédentarité et pollution, entre autres) à éviter pour prévenir près de la moitié des cas de démence. « La prévention a un potentiel », affirme Eider Arenaza-Urquijo, chercheuse à ISGlobal et auteure d'un article de la série The Lancet : « Une étude a déjà démontré qu'une modification du mode de vie – exercice physique, alimentation, activités cognitives et sociales – a un impact sur le déclin cognitif chez les personnes présentant un risque élevé de développer la maladie d'Alzheimer », illustre-t-elle.