Des scientifiques dévoilent le mécanisme cérébral secret à l'origine de la démence

Les scientifiques ont identifié un nouveau coupable dans le développement de la démence : les radicaux libres provenant de régions spécifiques de cellules de soutien du cerveau en forme d’étoile appelées astrocytes.

Des chercheurs de Weill Cornell Medicine à New York ont ​​concentré leurs recherches sur les mitochondries, de minuscules structures présentes dans les astrocytes et d'autres cellules qui absorbent les nutriments des aliments et les convertissent en énergie chimique.

Bien que les mitochondries produisent la majeure partie de l'énergie nécessaire au fonctionnement de l'organisme, elles libèrent également des espèces réactives de l'oxygène (ERO), des molécules communément appelées radicaux libres. À des niveaux normaux, les ERO contribuent à la régulation des fonctions cellulaires essentielles, mais une production excessive ou inopportune peut endommager les cellules.

Dans les astrocytes malades, des déclencheurs externes, comme des molécules inflammatoires ou des protéines bêta-amyloïdes liées à la maladie d'Alzheimer, ont provoqué une surproduction de ROS au mauvais moment et au mauvais endroit dans un site spécifique des mitochondries.

Lorsque l'équipe a administré un composé appelé S3QEL à des souris modélisant la démence frontotemporale, les astrocytes sont devenus moins activés, les signaux inflammatoires ont diminué dans tout le cerveau et il y a eu une diminution des protéines tau liées à la démence.

Étonnamment, ces effets sont apparus même lorsque le traitement a débuté après l'apparition des symptômes de démence.

L'équipe a également signalé que les souris recevant le traitement expérimental dans leur nourriture vivaient plus longtemps que les souris mangeant des croquettes standard sans S3QEL.

Ce processus est très ciblé. Il implique des signaux spécifiques qui activent des radicaux libres à un endroit précis des mitochondries de la cellule, endommageant ainsi un ensemble spécifique de protéines.

Ils ont administré le médicament à des souris, soit en le mélangeant à leur alimentation spéciale, soit par injection. Ils ont ensuite traité ces souris prédisposées à la démence pendant plusieurs mois. Pour évaluer l'efficacité du médicament, ils ont observé des changements importants.

Ils ont testé le comportement des souris, notamment leurs mouvements et leur coordination, pour voir si leurs symptômes s'amélioraient. Ils ont également examiné le cerveau des souris au microscope après leur mort afin de déceler des signes d'inflammation et la présence de protéines endommagées.

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Parallèlement, ils ont mené une expérience en laboratoire sur des cellules cérébrales extraites, notamment des neurones, des astrocytes et des cellules microgliales, prélevées sur des souriceaux génétiquement modifiés.

Ils ont créé des souris génétiquement modifiées pour contourner le complexe III. Ensuite, ils ont prélevé des échantillons de cultures d'astrocytes dans leur cerveau.

L'équipe a cherché à prouver que ses découvertes étaient spécifiquement dues à la voie du complexe III (CIII) dans les astrocytes, le processus spécifique au sein des mitochondries où le complexe III génère des radicaux libres nocifs qui endommagent les astrocytes du cerveau et d'autres cellules dans tout le corps.

Les composés S3QEL ont été spécifiquement conçus pour cibler cette voie au sein des mitochondries dans l'espoir de réduire la production de radicaux libres.

Il a été constaté que les radicaux libres nocifs émis par les astrocytes activaient des gènes connus pour provoquer une inflammation cérébrale.

Mais lorsqu'ils ont administré le composé expérimental, cette réaction a été réduite, un peu comme si l'on baissait le volume d'une chaîne stéréo.

L'équipe a ensuite traité des souris malades avec du S3QEL ou un placebo et a mené une série de tests sur plusieurs semaines évaluant leurs mouvements, leur coordination et leurs niveaux d'activité globaux pour voir si le traitement améliorait leur fonctionnement quotidien et leurs symptômes.

Les souris malades présentaient un repli anormal des pattes lorsqu'on les tenait par la queue, un réflexe indiquant un mauvais contrôle moteur, mais le médicament a réduit ce phénomène.

Lorsque les souris ont été euthanasiées sans cruauté, les chercheurs ont constaté que les souris traitées présentaient des marqueurs d'inflammation plus faibles dans leur cerveau et moins de microglies activées, les cellules immunitaires du système nerveux central.

Ils présentaient également moins de protéines tau toxiques, dont on pense qu'elles jouent un rôle primordial dans le développement de la maladie d'Alzheimer.

Dans les cellules cérébrales saines, la protéine tau contribue à stabiliser les structures internes. Mais en cas de démence, elle se détache et s'agrège en enchevêtrements toxiques à l'intérieur des neurones, ce qui finit par les tuer.

Dans un autre groupe de souris qui n'ont pas été euthanasiées, les souris traitées ont également vécu de 17 à 20 % plus longtemps que leurs homologues ayant reçu le placebo.

Le Dr Adam Orr, auteur principal de l'étude, a déclaré : « Cette étude a véritablement changé notre façon de penser les radicaux libres et a ouvert de nombreuses nouvelles pistes de recherche. »

Actuellement, la plupart des traitements contre la maladie d'Alzheimer ciblent directement les protéines caractéristiques, notamment la protéine tau et les plaques amyloïdes dans les neurones.

Mais les dernières découvertes de Weill Cornell ont permis d'identifier pour la première fois une nouvelle cible : les astrocytes hyperactifs.

Ils suggèrent qu'un traitement efficace de cette maladie neurodégénérative ne consisterait pas seulement à éliminer les déchets comme l'excès de protéine tau des neurones, mais aussi à calmer l'inflammation qui permet à la maladie de progresser.

Bien qu'il faille des années pour développer et tester un médicament destiné à l'usage humain, ces travaux laissent entrevoir un avenir où la démence pourrait être prise en charge par un médicament ciblé et bien toléré, capable de ralentir l'évolution dévastatrice de la maladie.

Les résultats de leurs essais ont été publiés dans la revue Nature Metabolism .

On estime à sept millions le nombre d'Américains atteints de démence. Environ 6,7 millions de ces cas sont spécifiquement liés à la maladie d'Alzheimer.