Curar con los propios genes: la revolución silenciosa de la terapia génica

Una terapia génica ha logrado curar a un grupo de nueve niños, de entre 5 meses y 9 años, ha logrado recuperar su función inmunológica y prolongar su esperanza de vida gracias a una terapia génica experimental. Los menores padecían una enfermedad genética extremadamente rara y potencialmente mortal: la deficiencia grave de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I), que afecta a una de cada millón de personas en el mundo.

Sin embargo, son muy pocos los estudios con terapia génica en el mundo, reconoce Julián Sevilla Navarro, hematólogo del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús y coordinador en España del estudio que se publicó la semana pasada en la revista 'The New England Journal of Medicine'.

La terapia génica desarrollada por investigadores del CIEMAT, CIBERER e IIS-FJD consiste en introducir una copia funcional del gen CD18 en células madre para tratar la inmunodeficiencia LAD-I.

La LAD-I impide que los glóbulos blancos lleguen a los focos de infección debido a una mutación en el gen que codifica la proteína CD18, esencial para el funcionamiento del sistema inmunitario. Sin esta proteína, los pacientes son vulnerables a infecciones bacterianas y fúngicas severas desde los primeros meses de vida. Sin tratamiento, la supervivencia más allá de la infancia es poco común.

La nueva terapia génica corrige este defecto genético utilizando las propias células madre sanguíneas del paciente. Estas células se extraen, se modifican en laboratorio mediante un vector lentiviral que introduce una copia funcional del gen CD18, y luego se reinyectan para generar células inmunitarias

Tras demostrar su eficacia en animales, la tecnología fue licenciada en 2016 a la empresa Rocket Pharma, que impulsó un ensayo clínico internacional en nueve pacientes, uno de ellos en el Hospital Niño Jesús de Madrid. La terapia, realizada en centros de EE.UU., Reino Unido y España, ha mostrado resultados exitosos: todos los pacientes tratados están vivos y sin infecciones recurrentes tras 18 a 45 meses de seguimiento.

A diferencia del único tratamiento disponible hasta ahora, el trasplante de médula ósea de un donante compatible, que conlleva riesgos como la enfermedad de injerto contra huésped, esta terapia génica permite que los pacientes sean sus propios donantes, minimizando complicaciones y efectos secundarios graves.

«Estos niños ya no se definen por su diagnóstico. Están creciendo, aprendiendo, jugando… como cualquier otro niño con un sistema inmunitario sano», señala Donald Kohn, investigador principal del estudio en la Universidad de UCLA (EE.UU.).

Pero, si la terapia génica logra resultados tan esperanzadores, ¿por qué hay pocos estudios con terapia en el mundo?

«Hay más de 150 ensayos clínicos de terapias génicas en curso, pero solo unas pocas terapias autorizadas», afirma Claire Booth, experta en terapia génica e inmunología pediátrica en el University College de Londres.

Sin embargo, «en los últimos dos años, los fabricantes comerciales han abandonado seis terapias génicas por razones no médicas», añade Booth, quien también es médico en el Hospital Great Ormond Street de Londres y una de las investigadoras del estudio publicado en 'New England'. «Para lograr un acceso sostenible y asequible a terapias génicas que cambian la vida para enfermedades hereditarias raras, se necesita una evolución».

El problema con la terapia génica es que ha tenido un desarrollo mucho más lento de lo que nos gustaría, afirma Julián Sevilla. «A principios de siglo tuvo muy mala prensa: en los 90, algunos ensayos clínicos provocaron casos de leucemia, lo que frenó toda la investigación. Desde entonces, se ha perfeccionado muchísimo. Antes decíamos que nunca se había hecho algo así, pero con el COVID vimos que cuando hay dinero e interés, se avanza rápido».

Una vez superados esos problemas iniciales, sustituir los vectores retrovirales por vectores lentivirales, mucho más seguros, la terapia génica es revolucionaria. «Podemos modificar células sanguíneas para revertir una enfermedad genética, lo que es mucho menos agresivo que un trasplante».

La terapia génica ha vuelto ha ser reconocida gracias a las terapia células CAR-T, que han supuesto un cambio en el tratamiento de algunos cánceres como las leucemias o los linfomas. Ahora bien, explica Sevilla, los CAR-T no dejen de ser el hermano pequeño de la terapia génica porque son una modificación de los linfocitos. Han servido para se entiende que la manipulación de genética de las células no es algo de ciencia ficción y que obtienen muy buenos resultados.

Booth señala que desarrollar una terapia génica cuesta 5.000 millones de dólares (4.600 millones de euros), cinco veces más que comercializar un fármaco tradicional.

«Fabricar un medicamento de terapias avanzadas es caro -afirma Sevilla-. Por ejemplo, en hemofilia, algunos tratamientos cuestan dos millones de euros. Cuando comparas eso con un trasplante, parece desorbitado, pero lo cierto es que no tenemos estudios claros sobre cuánto cuesta realmente un trasplante, sumando ingresos hospitalarios y complicaciones».

Sin embargo, reconoce, uno de los argumentos en contra que se esgrimen es que no podemos asegurar al 100% que el paciente quede «curado» de por vida. «Aunque tenemos pacientes con más de 20 años de seguimiento que siguen bien, se les exige demostrar estabilidad a 15 años, algo que nunca se pidió, por ejemplo, con el trasplante de médula».

El potencial de la terapia génica es especialmente importante ahora en enfermedades raras, donde no hay otras opciones.

Señala Sevilla que inicialmente, los ensayos clínicos, como el publicado en 'New England', se han hecho en pacientes sin donante compatible. «Pero una vez demuestras que es eficaz, debería ser competitivo incluso frente al trasplante. El problema es que las agencias reguladoras exigen ensayos aleatorizados comparando terapia génica y trasplante, cuando el trasplante nunca fue sometido a ese tipo de comparación».

Apunta Sevilla que ya hay algunos estudios, como los del doctor Kohn en UCLA, que han mostrado mejores tasas de supervivencia a largo plazo con terapia génica en inmunodeficiencias, pero como son series pequeñas, no logran generar suficiente impacto.

Además, añade, como son enfermedades raras, los grupos de pacientes son muy pequeños y tienen poca capacidad de presión.

Por eso nació la iniciativa Agora en Europa, liderada por la doctora Booth, que busca rescatar patentes abandonadas por empresas para que los tratamientos sigan desarrollándose en el ámbito académico.

AGORA fue formada en septiembre de 2022 por unos 50 académicos, médicos y organizaciones de pacientes preocupados por la desinversión de la industria farmacéutica en la terapia genética.

Desarrollar una terapia génica es un proceso largo.

Explica Sevilla que en el caso de la deficiencia grave de adhesión leucocitaria I o LAD-I se logró iniciar cerrar un ensayo clínico en nueve años, «pero con anemia de Fanconi tardamos veinte. En otras enfermedades, como la deficiencia de piruvato quinasa llevamos 15 años y tenemos cuatro pacientes tratados con resultados excelentes, pero estamos bloqueados porque la empresa no ha abierto la fase II. A veces no es un problema científico, sino de estrategia empresarial».

A pesar de que ya se ha constatado los resultados transformadores de algunas terapias génicas en nuestros pacientes, comenta Booth, algunas de estas terapias fueron eliminadas de los programas de las compañías o no se obtuvieron las licencias necesarias.

Aunque estas terapias han demostrado ser muy eficaces en ensayos clínicos, no son realmente viables comercialmente. La población de pacientes que reciben estas terapias para enfermedades raras y ultrarraras es muy pequeña; en algunos casos, quizás 20 pacientes al año en todo el mundo, reconoce la investigadora británica, afirma Both.

Aunque son pocos los casos de pacientes que se han beneficiado de la terapia génica , Sevilla tiene claro que la terapia génica cura. «Yo si que me atrevo a decir que nuestra paciente está curada».