25 años del hallazgo español que cambió el abordaje del tumor cerebral más agresivo

En el año 2000, el doctor Jesús García-Foncillas López, director del Instituto Oncológico en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, y el doctor Manel Esteller, jefe del Grupo en Epigenética del Cáncer en el Instituto Josep Carreras, unieron fuerzas y publicaron una investigación en New England Journal of Medicine que cambió la trayectoria del tratamiento del glioblastoma (GB).

¿Qué descubrieron? En este tipo de tumor, el gen MGMT, una proteína cuya función normal es reparar el ADN, está a menudo hipermetilado, es decir, silenciado. Esto hace que las células acumulen daños genéticos, pues no cuentan con esta defensa que previene mutaciones cancerígenas. Con esta información, a priori negativa, los investigadores se plantearon lo siguiente: si estas células tumorales no pueden subsanar su ADN, ¿podemos utilizar esa desprotección a nuestro favor? Y a partir de esa hipótesis demostraron que podían utilizar fármacos anticancerígenos diseñados para dañar el ADN frente a los gliomas. Medicamentos como la temozolomida o la dacarbazina, que en células sanas (y también muchas cancerosas) no funcionan porque estas reparan parte de ese daño gracias a proteínas como la MGMT. En el glioma, al estar bloqueadas, no pueden evitar estas lesiones y el tratamiento mata a las células tumorales.

La investigación se convirtió, así, en el primer caso de medicina de precisión basada en epigenética. Es decir, se eligió un tratamiento específico para un tipo de tumor, según cómo estaba regulado un gen (no si estaba mutado, sino si estaba metilado). Esto tuvo un impacto tanto en el abordaje de la enfermedad como en la esperanza de vida de los pacientes. Un cuarto de siglo después, hablamos con sus autores para conocer más sobre lo que supuso su hallazgo y cómo ha evolucionado el tratamiento frente a la enfermedad en los últimos años.

"Nuestro estudio permitió, por primera vez, clasificar a los pacientes en función de si iban o no a responder a la quimioterapia"

PREGUNTA. ¿Qué impacto tuvo vuestra investigación sobre el tratamiento del glioblastoma?

DR. Jesús García-Foncillas. La investigación que llevamos a cabo conjuntamente cambió la trayectoria del tratamiento del glioblastoma, permitiendo por primera vez caracterizar a los pacientes que se benefician de un grupo terapéutico fundamental para estos tumores como son las nitrosureas, entre ellas la temozolomida.

DR. Manel Esteller. Nuestro estudio permitió por primera vez clasificar a los pacientes en función de si iban o no a responder la quimioterapia: aquellos metilados en el gen MGMT tenían una supervivencia extra de trece meses. Además provocó que, para aquellos casos que no estaban metilados se empezara a dar dosis superiores del fármaco para conseguir efectos similares. Por otro lado, también permitió que estos pacientes se incluyeran en nuevos ensayos clínicos con fármacos en desarrollo.

P. ¿Cómo afectó el descubrimiento a la esperanza de vida?

DR. J.G-F. La supervivencia de un paciente con diagnóstico de glioblastoma es inferior a los seis meses. El tratamiento combinado de quimioterapia con temozolomida y radioterapia permite una mejora significativa de la supervivencia que se cifra en un 26,5% a los dos años en comparación con un 10,4% de supervivencia a los dos años con radioterapia sola.

DR. M.E. La supervivencia global de los pacientes con GB ha aumentado en estos últimos años, pero sin alcanzar los objetivos que serían deseables. Uno de los problemas ha sido que no han respondido bien a la inmunoterapia, que ha sido el tratamiento más novedoso de los últimos años en oncología y que ha dado buenos resultados en cáncer de pulmón.

P. Existe un pequeño porcentaje de pacientes que superan las estadísticas de supervivencia en GB, ¿qué factores tienen en común?

DR. J.G-F. Posiblemente este perfil epigenético sea el factor que mejor identifica a los potenciales pacientes que pueden llegar a ser largos supervivientes con este diagnóstico. No obstante, todavía estamos lejos en esta patología del concepto de largos supervivientes que se ha alcanzado en otros tipos de tumores.

DR. M.E. Desde nuestro descubrimiento ha sido creciente el número de biomarcadores en gliomas que están asociados a mejor o peor evolución de la enfermedad. Usando unas pocas alteraciones genéticas podemos predecir si será un GB de curso rápido o el paciente superará esa barrera infernal de los dos años. Pero es que además existe un pequeño subgrupo de gliomas que presentan una muy larga supervivencia, más allá de cinco años. Investigando ya desde España descubrimos que el 100% de los mismos tienen metilado el gen MGMT lo que les confiere parte de esa ventaja de vida.

Pero hay más. En un estudio reciente, que hemos realizado con el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, identificamos que estos “respondedores excepcionales” presentan varias lesiones moleculares concomitantes (entre ellas la metilación del gen MGMT) que les ha proporcionado un combinado magnífico de su material genético para ser sensibles a las terapias actuales. Este tipo de investigaciones demuestran que es muy importante realizar estudios genómicos y epigenéticos de la muestra de cirugía del GB, así como del material presente en la biopsia líquida (sangre), para poder adivinar la evolución de la enfermedad y sobre todo saber contra qué fármacos aprobados y en fase de ensayo clínico ese paciente es especialmente respondedor.

P. Desde la publicación del estudio, ¿qué aspectos han sido fundamentales para la evolución del abordaje terapéutico de la enfermedad?

DR. J.G-F. Quizá uno de los datos que ha permitido una mayor evolución en el abordaje terapéutico de los glioblastomas sea la caracterización molecular para identificar posibles dianas para nuevos tratamientos, abriendo un campo nuevo a la oncología de precisión. En este sentido, el estudio genómico y epigenético constituyen elementos críticos antes de la toma de decisión de cualquier terapia en ese tipo de tumor.

"La aplicación de TTFields con temozolomida mejora claramente la supervivencia global de los enfermos con glioblastoma"

P. Uno de los avances recientes en GB ha sido la terapia TTFields (Tumor Treating Fields), que administra corrientes eléctricas que impiden la proliferación de las células tumorales y ha demostrado beneficios significativos en la supervivencia de los pacientes, ¿en qué casos se indica? ¿Con qué otros tratamientos se suele combinar?

DR. J.G-F. La aplicación de TTFields añadido a temozolomida es eficaz en todos los subgrupos y mejora claramente la supervivencia global de los enfermos con glioblastoma con una tasa a los dos años del 43% y a los 5 años del 13%, así, la mediana aumenta de 16 meses a 20 meses. Los datos son muy significativos y esperanzadores.

DR. M.E. No es mi campo de experiencia, pero la terapia TTFields parece muy prometedora. Ya teníamos datos previos que combinando fármacos con otros tratamientos como la radioterapia ganábamos algunos meses a la enfermedad. Pero esta nueva modalidad terapéutica anticancerígena no invasiva parece añadir todavía unos meses más, con lo que vamos alargando el total de supervivencia. Además, se puede asociar a la quimioterapia o a otros tratamientos más moleculares. Parece además una técnica con pocos efectos secundarios y con buenos resultados en los ensayos clínicos dados a conocer y en la práctica.

P. ¿Qué otras líneas de investigación frente al GB son más prometedoras actualmente?

DR. J.G-F. Hay dos terapias dirigidas basadas en CAR-T (CART-EGFR-IL13Rα2 y CARv3-TEAM-E) que están abriendo una vía de esperanza en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente; pero todavía es muy pronto para determinar cuál es el impacto que pueden tener y si pudieran ser utilizadas más precozmente en primera línea. Las vías fundamentales de investigación en este tipo de tumor se basan en el estudio molecular y biológico para diseñar estrategias dirigidas como las mencionadas. Posiblemente, estos estudios puedan aportar resultados muy prometedores si somos capaces de identificar los pacientes que más se pueden beneficiar.

DR. M.E. En subgrupos de pacientes de GB con alteraciones de otros genes como EGFR e IDH1 empiezan a usarse ahora pequeñas moléculas inhibidoras y se observa cierta ventaja de supervivencia. No obstante, muchas de las esperanzas están ahora depositadas en dos ejes: el uso de vacunas individuales contra antígenos de ese GB particular para evitar que el tumor vuelva a aparecer y las primeras pruebas con terapia celular inmunológica. Este último escenario sería aplicar las células CART (linfocitos T teledirigidos) que tanto éxito han tenido en leucemias y linfomas de células B, pero ahora dirigidos contra un antígeno específico de ese tipo de tumor cerebral.

P. La IA ya está teniendo un impacto en diferentes campos de la medicina, ¿también en la investigación del glioblastoma? ¿Qué avances se esperan en este sentido en los próximos años?

DR. J.G-F. La IA se ha erigido en una de las metodologías más importantes para el análisis de datos moleculares, así como su interrelación con la imagen para poder identificar nuevas dianas en el abordaje de estos tumores. El uso de redes neuronales convolucionales (CNN) está facilitando la caracterización de los pacientes mejor respondedores y aportando nuevas terapias no consideradas previamente.

DR. M.E. La inteligencia artificial está revolucionando la medicina y en especial la oncología. Permite seleccionar las alteraciones moleculares que probabilísticamente se asocian a una mejor respuesta a un fármaco, nos explica cómo los tumores no son uniformes sino heterogéneos y nos empieza a facilitar el diagnóstico de casos difíciles y subtipos.

Un ejemplo: existen hoy sistemas que a partir de una simple sección de la pieza quirúrgica no solo te dicen de qué subclase de tumor se trata, sino que también empiezan a inferir que mutaciones posee, sin haber hecho la secuenciación del ADN. Aún falta su clara implementación clínica, pero debemos siempre recordar que nuestro presente fue el futuro del ayer.

P. La Asociación de Pacientes de Tumores Cerebrales y del Sistema Nervioso (Astuce Spain) ha denunciado recientemente la desigualdad en el acceso a este tratamiento entre las distintas comunidades, ¿que podría hacerse para mejorar la situación?

DR. J.G-F. Es muy importante señalar que estos tratamientos requieren una formación y un entrenamiento del equipo que administra el tratamiento y es fundamental promover el acceso en todo el territorio nacional para que puedan beneficiarse todos los pacientes que lo necesitan.

DR. M.E. El paso más importante es disminuir la burocracia. Es difícil homogeneizar procesos diagnósticos y de tratamiento entre comunidades con distintos recursos y características poblacionales, pero lo que debería ser fácil e inmediato es que si un paciente no puede recibir la terapia en su territorio su caso pueda ser remitido a otra comunidad donde esa tecnología esté disponible. Ahí es donde deben intervenir las administraciones, haciéndolo posible.