Criterios de valoración del estudio en la evaluación temprana de beneficios desde la perspectiva de IQWiG

La relevancia para el paciente se basa firmemente en la evaluación temprana del beneficio. Según la Ordenanza Alemana sobre Beneficios Farmacéuticos (AM-NutzenV) ¹ , el beneficio de un medicamento se define como «el efecto terapéutico relevante para el paciente, en particular en lo que respecta a la mejora de la salud, la reducción de la duración de la enfermedad, la prolongación de la supervivencia, la reducción de los efectos secundarios o la mejora de la calidad de vida. El beneficio añadido, en el sentido de esta ordenanza, es un beneficio cuantitativa o cualitativamente mayor que el proporcionado por la terapia de comparación adecuada» (Sección 2, Párrafo 4 AM-NutzenV) ¹ . Según el documento metodológico del IQWiG ² , la relevancia para el paciente se refiere a «cómo se siente un paciente, si puede realizar sus funciones y actividades, o si sobrevive».

Por lo tanto, la evaluación de beneficios se centra en los criterios de valoración que los pacientes pueden percibir directamente. En la evaluación inicial de beneficios, los criterios de valoración relevantes para el paciente se asignan a las cuatro categorías de mortalidad, morbilidad, calidad de vida relacionada con la salud y efectos adversos. Estos deben distinguirse de los criterios de valoración que se basan, por ejemplo, en imágenes o hallazgos de laboratorio y que no son perceptibles para los pacientes. Los cambios en la forma farmacéutica también se proponen repetidamente como un beneficio relevante para el paciente per se. Sin evidencia de que una nueva forma farmacéutica influya en los criterios de valoración relevantes para el paciente, como la calidad de vida relacionada con la salud, dicho beneficio no puede derivarse ni según el Libro V del Código Social ni de la definición de relevancia para el paciente del IQWiG. Un beneficio relevante para el paciente solo puede derivarse en casos excepcionales, por ejemplo, cuando es posible la administración oral en lugar de la intratecal, ³ y, por lo tanto, puede asumirse una clara reducción de las complicaciones de la administración de medicamentos.

Se da alta prioridad a los criterios de valoración informados por los pacientes

Los resultados informados por el paciente (PRO) son fundamentales para los criterios de valoración de morbilidad y calidad de vida; su papel en los ensayos clínicos se ha visto reforzado por su relevancia en el proceso AMNOG. Los PRO permiten a los pacientes evaluar cómo el uso de un nuevo medicamento afecta, por ejemplo, sus síntomas o su calidad de vida relacionada con la salud. Sin PRO, solo se obtiene una visión incompleta de los beneficios y los daños de los nuevos medicamentos. La participación del paciente es esencial incluso durante el desarrollo de los instrumentos de PRO. Esta es la única manera de garantizar que todos los aspectos relevantes desde la perspectiva del paciente se presenten de forma clara y completa.

Los PRO son generalmente preferibles a parámetros antropométricos como la estatura como criterio de valoración relevante para el paciente. Si bien la estatura (puntuación z) se clasificó como relevante para el paciente en la indicación de acondroplasia ⁴ , es difícil estimar cómo un cambio específico en el criterio de valoración de la estatura (puntuación z) afectará finalmente al paciente, por ejemplo, en sus limitaciones funcionales y dolor. Por lo tanto, el beneficio adicional en el criterio de valoración de la estatura (puntuación z) no pudo cuantificarse de forma concluyente para la evaluación de beneficios.

El uso de PRO también es posible para los criterios de valoración de eventos adversos, aunque aún no se considera una práctica estándar. Además, no todos los eventos adversos son adecuados para su registro mediante PRO; por ejemplo, los eventos directamente observables o medibles (p. ej., desgarros de retina) no son adecuados. Sin embargo, los eventos adversos percibidos subjetivamente, como las náuseas, sí pueden registrarse mediante PRO. Para ello, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha desarrollado el sistema PRO-Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (PRO-CTCAE) para evaluar la toxicidad sintomática en pacientes en estudios oncológicos. ⁵ El sistema PRO-CTCAE ya se ha presentado al IQWiG en varias evaluaciones de beneficios, por primera vez en A20-87 y A23-86. Sin embargo, los datos correspondientes no fueron utilizables debido, en primer lugar, a la falta de una justificación detallada para la selección de los EA sintomáticos utilizados del sistema PRO-CTCAE y, en segundo lugar, a que los resultados se presentaron solo de forma descriptiva, sin tener en cuenta los diferentes períodos de observación. ^6,7

Sólo se han presentado unas pocas validaciones sustitutas

En las primeras evaluaciones de beneficios, IQWiG hasta ahora ha aceptado tres puntos finales sustitutos como sustitutos suficientemente válidos para diferentes puntos finales relevantes para el paciente: la respuesta virológica como sustituto del SIDA/supervivencia general en la infección por VIH, el valor de _HbA1c como sustituto de las complicaciones microvasculares en la diabetes tipo 1 y la respuesta virológica sostenida (RVS) como sustituto para la prevención de la aparición de carcinoma hepatocelular en la infección por hepatitis C. ^8-10 Sin embargo, en general solo se presentaron a IQWiG unas pocas validaciones de sustitutos para la evaluación de beneficios temprana, y estas fueron principalmente en el campo de la oncología (ver Tabla 1).

Cabe destacar aquí la supervivencia libre de progresión (SLP), para la cual se han presentado validaciones sustitutivas con mayor frecuencia (para las indicaciones de melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata ^11-15 ). También se han presentado validaciones sustitutivas para la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en el cáncer de mama adyuvante, la supervivencia libre de metástasis en el cáncer de próstata y la capacidad vital forzada anual en la enfermedad pulmonar intersticial ^15-18 .

Sin embargo, los estudios de validación presentados no fueron adecuados para demostrar la idoneidad de los respectivos criterios de valoración indirectos para la supervivencia global. Independientemente de la cuestión de su idoneidad como criterio de valoración indirecto para la supervivencia global, algunos criterios de valoración u operacionalizaciones que reflejan la progresión del cáncer se clasificaron como relevantes para el paciente: por ejemplo, la progresión sintomática en el cáncer de próstata, operacionalizada a través de síntomas perceptibles para el paciente, se aceptó en dos evaluaciones de beneficios. ^{15, 19} Las recurrencias también se aceptaron generalmente como un criterio de valoración relevante para el paciente en diversas evaluaciones de beneficios. ^{16, 17}

Aunque la evaluación del criterio de valoración "recurrencia" se basa en imágenes, se considera un fracaso del enfoque curativo si el tumor es detectable de nuevo durante o después de la terapia (adyuvante) con intención curativa. Para los pacientes, esto puede representar una transición a una etapa incurable de la enfermedad y, por lo tanto, es directamente relevante para el paciente. Además, el fracaso del enfoque terapéutico curativo también es relevante para los pacientes que no están libres de tumor al inicio del estudio y ha sido utilizado por IQWiG como criterio de valoración independiente en pacientes hematooncológicos con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) ^20-22 , así como en pacientes con tumores sólidos ^23,24 .

Requisitos metodológicos para la validez de los sustitutos

Las validaciones indirectas suelen ser posibles a partir de ensayos controlados aleatorizados (ECA) y en otras situaciones específicas (como las observadas en la RVS). Las primeras suelen requerir un metanálisis de múltiples ECA que investigaron tanto los efectos en el criterio de valoración indirecto como los efectos en el criterio de valoración de interés relevante para el paciente. Los métodos de validación reconocidos son los basados ​​en la correlación, como el examen de la correlación entre los efectos a nivel de estudio y el efecto umbral indirecto (EIT).

Además de la metodología empleada para la validación de la variable sustituta, es fundamental que el grupo de estudios subyacente sea completo y adecuado. Los estudios de validación presentados en las evaluaciones de beneficios de pertuzumab (cáncer de mama) ^{16, 17} y nintedanib (enfermedad pulmonar intersticial) ¹⁸ demuestran que es prácticamente posible realizar una validación de la variable sustituta de acuerdo con los requisitos del IQWiG. En el proyecto sobre pertuzumab, la SSE y, en el caso de nintedanib, la capacidad vital forzada anual debían demostrarse como variables sustitutas adecuadas para la supervivencia global. En el caso de pertuzumab, el grupo de estudios subyacente del estudio de validación resultó inadecuado porque excluyó estudios que habrían sido relevantes para la indicación terapéutica presentada en esta evaluación de beneficios. En el caso de nintedanib, la implementación metodológica de la validación presentó deficiencias, lo que condujo a una subestimación de la STE. Tras una corrección autocalculada, se demostró que el efecto sobre la variable sustituta no fue lo suficientemente significativo como para influir en la supervivencia global.

Además, existen situaciones especiales en las que también se puede reconocer la validez. ²⁵ Esto requiere que la relación entre el criterio de valoración relevante para el paciente y el criterio de valoración indirecto sea claramente plausible biológica o médicamente, y que se cumplan otros criterios. Un ejemplo es la RVS en pacientes con infección crónica por hepatitis C, donde la ocurrencia del criterio de valoración indirecto condujo a una reducción significativa del riesgo de carcinoma hepatocelular. Además, el riesgo con respecto al criterio de valoración real alcanzó un nivel mínimo, es decir, el de una población no afectada. ¹⁰ En estas situaciones especiales, la base de datos debe ser estudios de cohorte que se refieran a personas en tratamiento y cuyo período de seguimiento sea lo suficientemente largo como para capturar adecuadamente el riesgo de que ocurra el criterio de valoración real.

La evaluación de beneficios y las decisiones de tratamiento requieren datos suficientemente fiables

Desde la perspectiva de IQWiG, es problemático que las autoridades reguladoras a menudo acepten puntos finales sustitutos para la aprobación de nuevos medicamentos que no están suficientemente validados, y que el uso de dichos puntos finales sustitutos haya aumentado en las últimas décadas, tanto en la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). ^26-28 Para la aprobación (posiblemente acelerada/condicional), a menudo se adopta la posición de que esto es justificable y que uno está dispuesto a aceptar la mayor incertidumbre de los resultados para que un nuevo medicamento esté disponible rápidamente.

Sin embargo, aceptar un alto grado de incertidumbre al momento de la aprobación no debe llevar a que nunca se generen datos verdaderamente fiables. La evaluación de beneficios y las decisiones terapéuticas basadas en la evidencia requieren suficiente certeza. El objetivo de la evaluación temprana de beneficios es filtrar aquellos nuevos medicamentos con una calificación de "beneficio adicional comprobado" que tengan la certeza suficiente de aportar valor añadido a los pacientes, en lugar de simplemente "posiblemente".

La atención médica basada en la evidencia también requiere datos significativos para tomar decisiones terapéuticas bien fundamentadas. Esto requiere criterios de valoración significativos y, en ciertos casos, más o mejores validaciones indirectas. Además, la frecuente acusación de que los parámetros de tratamiento descritos en las guías y los programas de manejo de enfermedades (PMD) se ignoran en las evaluaciones de beneficios también pasa por alto la esencia del problema: el uso de un parámetro de laboratorio recomendado en una guía o PMD para guiar la terapia en un paciente individual no legitima necesariamente su idoneidad como criterio de valoración relevante para el paciente en un ensayo clínico. El factor decisivo para la evaluación de beneficios solo puede ser si existe suficiente certeza de que un efecto en el criterio de valoración indirecto también se reflejará en un efecto en el criterio de valoración relevante para el paciente.

Los datos sobre enfermedades crónicas siguen siendo deficientes

En particular, en el ámbito de las enfermedades crónicas, suele haber una escasez significativa de datos adecuados para las evaluaciones tempranas de beneficios. Entre 2021 y principios de agosto de 2024, IQWiG realizó un total de 169 evaluaciones de beneficios en el ámbito de las enfermedades crónicas. No se disponía de datos adecuados para el 68 % (115) de los proyectos (véase la Figura 1).

El problema aquí no son los criterios de valoración, sino más bien el diseño del estudio. Aunque la mayoría de los estudios fueron RCTs, los datos a menudo no son adecuados para la evaluación de beneficios porque estos RCTs se basan en una comparación con un placebo o una terapia inadecuada en el brazo de comparación, en lugar de una comparación directa con la terapia estándar actual. En otros casos, no se encuentra ninguna comparación en absoluto (estudios de un solo brazo). Los datos de tales estudios generalmente no son adecuados para la evaluación de beneficios. Ya en 2019, se criticó que a menudo no se dispone de datos adecuados para la evaluación de beneficios. ²⁹ Desafortunadamente, con respecto a las enfermedades crónicas, no se puede ver ningún desarrollo positivo en este sentido. Se deben discutir las razones de este estancamiento y los posibles puntos de partida para el cambio (uso dirigido de estímulos positivos o negativos).

De las 54 (32 %) evaluaciones de beneficios realizadas entre 2021 y principios de agosto de 2024 en las que se disponía de datos adecuados para la evaluación de beneficios, más del 70 % de las evaluaciones se basaron en estudios de aprobación. En la mayoría de estos casos, solo se disponía de un estudio de aprobación para la evaluación de beneficios. Se utilizaron estudios no aprobados (Figura 1) para 15 (28 %) de las evaluaciones de beneficios. En general, el criterio de valoración principal del estudio fue totalmente relevante para el paciente en solo aproximadamente una cuarta parte de los estudios incluidos. En más del 40 % de los estudios incluidos, el criterio de valoración principal no fue relevante para el paciente porque, como se describió anteriormente para los estudios de aprobación, se basó, por ejemplo, en un criterio de valoración sustituto (insuficientemente validado) (p. ej., cambio en _{la HbA1c} en pacientes con diabetes tipo 2 o la pendiente de la TFGe en pacientes con enfermedad de Fabry, véase la Figura 2).

Con respecto a la TFGe, cabe destacar que los cambios en la TFGe solo son relevantes para el paciente si existe la certeza suficiente de que la TFGe disminuye a un nivel perceptible para el paciente. Este fue el caso por primera vez en una de las dos adendas a Finerenone ^30. El criterio de valoración combinado de los estudios presentados sobre morbilidad renal incluyó los componentes individuales de insuficiencia renal (definida como una disminución sostenida confirmada de la TFGe a < 15 ml/min/1,73 m² o enfermedad renal terminal), disminución de la TFGe ≥ 57 % y muerte relacionada con la función renal. Con base en los valores basales medios de la TFGe (aproximadamente 43 ml/min/1,73 m²) de los pacientes, se pudo asumir una relevancia suficiente para el paciente del componente de disminución de la TFGe ≥ 57 % en la situación de los datos actuales, y se utilizó el criterio de valoración combinado.

En el 30 % de los estudios incluidos, el criterio de valoración principal solo pudo utilizarse con limitaciones (p. ej., cambio en el promedio mensual de días de migraña con respecto al inicio frente a una reducción del 50 % en los días de migraña/mes, o solo se utilizaron componentes individuales de un criterio de valoración combinado; véase la Figura 2). Por lo tanto, la operacionalización de un criterio de valoración también puede ser crucial para determinar si se considera relevante para el paciente.

Por lo tanto, es evidente que el hecho de que un criterio de valoración se haya investigado en estudios (de aprobación) no implica necesariamente que sea relevante para el paciente. En lugar de "criterio de valoración del estudio -> relevante", ¿debería aplicarse "criterio de valoración relevante -> criterio de valoración del estudio", como sugirió Thomas Kaiser en 2016? ³¹ En principio, las decisiones de HTA no deberían incentivar el uso de criterios de valoración de estudios que impliquen una alta incertidumbre, sino que deberían premiar la investigación de criterios de valoración significativos y relevantes para el paciente. ²⁹

Sin embargo, la cuestión de la relevancia para el paciente del criterio de valoración principal o su operacionalización rara vez es directamente relevante para la conclusión sobre la pregunta "¿Existe un beneficio adicional: sí o no?". Solo en seis proyectos (11 %) entre 2021 y principios de agosto de 2024 no se obtuvo ningún beneficio adicional, aunque los estudios presentados mostraron una ventaja de la intervención en el criterio de valoración principal (pero no relevante para el paciente) (p. ej., cambio en el valor de _HbA1c en diabetes tipo 2). No obstante, suele haber otros criterios de valoración relevantes que mostraron un beneficio adicional (este fue el caso en 24 proyectos [44 %)). Un ejemplo es la evaluación de risankizumab, en la que no se aceptó el criterio de valoración principal (remisión endoscópica), pero se mostraron efectos positivos en el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ; puntuación total y subpuntuación de síntomas intestinales) y el Formulario Abreviado-36 (SF-36). ³²

En otras evaluaciones, se observaron efectos negativos junto con efectos positivos, lo que, en general, condujo a la conclusión de que no se observó ningún beneficio adicional (dos proyectos [4 %)). En siete proyectos (13 %), el criterio de valoración principal (no relevante para el paciente) no mostró ningún efecto, por lo que el rechazo no influyó en la conclusión de la evaluación del beneficio (véase también la Figura 3). Estos estudios fueron de no inferioridad. Sin embargo, resulta problemático si, en estos casos, no existen criterios de valoración significativos sobre mortalidad, morbilidad o calidad de vida, es decir, criterios de valoración de beneficio. Este fue el caso, por ejemplo, con vadadustat ³³ , pero las evaluaciones más recientes de diabetes (tipo 2) también muestran que los estudios aún no se centran en los objetivos del tratamiento ³⁴ .

Es necesario mejorar los análisis PRO

La calidad de los datos de los PRO para las evaluaciones de beneficios suele ser insuficiente, por lo que solo una parte de los análisis de PRO presentados resulta finalmente adecuada para dicha evaluación. ³⁵ Otro problema común es que los PRO se recopilan durante un periodo demasiado corto. Esto probablemente se deba a que los estudios presentados para las evaluaciones de beneficios están muy condicionados a su aprobación. Por ejemplo, los PRO solo se registran hasta la progresión de la enfermedad. Sin embargo, para los afectados, los síntomas y la calidad de vida también son relevantes después del empeoramiento de la enfermedad. Si el paciente evoluciona mejor o peor a largo plazo con la intervención en evaluación que con el tratamiento de comparación solo puede evaluarse si los PRO correspondientes se recopilan después de la progresión. ³⁶

También es especialmente importante que los PRO se recopilen en su totalidad durante el período de la encuesta. Las bajas tasas de respuesta a los cuestionarios pertinentes a menudo impiden que los datos se utilicen para la evaluación de beneficios. En una ronda de debate con diversas partes interesadas, los representantes de los pacientes también expresaron que los afectados están muy dispuestos a invertir tiempo en la recopilación de PRO si se les explica específicamente por qué se necesita su información. Esto demuestra que una encuesta más extensa sobre estos resultados es fundamentalmente viable y no contradice en absoluto los intereses de los afectados. ³⁷

El análisis y la operacionalización de los criterios de valoración PRO deben discutirse cuidadosamente caso por caso, ya que numerosos aspectos pueden influir en la significancia de los resultados. Por ejemplo, dependiendo de la indicación y el objetivo terapéutico, la mejoría (sostenible) puede ser de relevancia primaria en algunos casos, mientras que el deterioro puede ser de relevancia primaria en otros. ¿Deberían considerarse evaluaciones continuas o análisis de respondedores en un punto específico de evaluación en el tiempo? ¿Qué punto en el tiempo sería el más adecuado para un análisis de respondedores? ³⁸ ¿Qué criterio de respuesta es adecuado para indicar un cambio notable? Para la pregunta del criterio de respuesta, el cambio específico del paciente del 15 por ciento del rango del instrumento de encuesta propuesto por IQWiG ha demostrado ser práctico. ³⁹ El objetivo de este enfoque desarrollado por IQWiG también fue crear claridad para los fabricantes y evitar informes impulsados ​​por los resultados. Desde su introducción, este umbral de respuesta ha sido utilizado regularmente por los fabricantes en estudios y expedientes.

Conclusión

Los principios de IQWiG permanecen inalterados: la relevancia para el paciente es el paradigma de la evaluación de beneficios.

Estado actual de las pruebas sustitutivas: Se han presentado pocas validaciones, principalmente en el campo de la oncología. Numerosas publicaciones de los últimos años muestran que las autoridades reguladoras aceptan pruebas sustitutivas cuya validez no ha sido suficientemente demostrada; es deseable realizar más validaciones (cuando sea necesario).

En lugar de “punto final del estudio–> relevante” debería aplicarse el término “punto final relevante–> punto final del estudio”.

Mejoras necesarias en los análisis PRO:

• La calidad metodológica fundamental (integridad y calidad de los datos) y la duración de la encuesta PRO a menudo necesitan mejoras (por ejemplo, más allá del Progreso).
• La utilidad de los análisis debe discutirse caso por caso (por ejemplo, carga de síntomas, mejoría/deterioro [permanente]; manejo de eventos intercurrentes; punto temporal considerado).
• En general, se necesitan (aún) más datos de alta calidad sobre los PRO.

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