Eine dreifache Waffe gegen Melanome

Eine Strategie zur Hemmung des Tumorwachstums besteht darin, die Neoangiogenese zu kontrollieren, also die Fähigkeit des Krebses, die Ausbreitung eines Netzwerks von Blutgefäßen im Gefäßsystem zu induzieren, das sein eigenes Wachstum und seine Selbstverteidigung fördert.

Der durch das Protein VEGF vermittelte Prozess wird durch Sauerstoffmangel aufgrund des Hypermetabolismus des Tumors ausgelöst. Dieser Zustand, die Hypoxie, regt Tumorzellen zur VEGF-Produktion an, wodurch sie ein spezielles Gefäßnetzwerk aufbauen und so mehr Sauerstoff erhalten können. Im Vergleich zu einem physiologischen Netzwerk ist dieses Netzwerk jedoch chaotisch. Beispielsweise übersteigt in seinen Gefäßen der Außendruck den Innendruck.

Diese „umgekehrte Permeabilität“ kommt dem Krebs zugute, indem sie den Eintritt der Chemotherapie in die Tumorzellen blockiert und die Metastasierung fördert. Genau hier versucht die Forschung, den Krebs zu bekämpfen. Der Mechanismus ist jedoch komplex, und erste Teilerfolge werden erst jetzt mit einer Therapie erzielt, die drei Medikamente kombiniert, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung verstärken und unterschiedliche Erfahrungen und Herangehensweisen mit sich bringen.

Nachdem man vor einem Vierteljahrhundert entdeckt hatte, dass die Tumorangiogenese durch VEGF ausgelöst wird , versuchte man, diesen Faktor zu hemmen und so das Fortschreiten des Krebses „an der Quelle“ zu blockieren. „Die Ergebnisse waren jedoch nicht so positiv wie erhofft“, erklärt Federico Bussolino , Onkologe an der Universität Turin und am IRCCS Candiolo Institute, „denn die durch Anti-VEGF-Therapien verursachte verringerte Sauerstoffversorgung ist ein zweischneidiges Schwert: Nach einiger Zeit stimuliert sie die Selektion resistenter Zellen, die Mutationen aufweisen, die sie wieder aggressiv machen.“ Darüber hinaus sind antiangiogene Medikamente nicht sehr spezifisch, das heißt, sie sind sogar für gesunde Zellen ziemlich toxisch.“

Anschließend versuchten die Forscher, die Angiosuppression je nach Tumorstadium zu modulieren. „Auch in diesem Fall“, so Bussolino, „fielen die Ergebnisse niedriger aus als erwartet, da die Dosierung nicht einfach zu kalibrieren ist.“ Das Turiner Team experimentiert jedoch nun mit anderen Ansätzen, die die Rückfallrate von Melanomen senken können – einem Tumor, der sich aufgrund seiner Eigenschaften ideal für diese Art der Forschung eignet.

„In über 50 Prozent der Fälle“, so Bussolino weiter, „wird das kutane Melanom durch eine Mutation im BRAF-Onkogen verursacht, das die Zellproliferation steuert. Die Forschung hat spezifische Inhibitoren dieses Enzym-Onkogens entwickelt, die das Überleben und die Lebensqualität der Patienten verbessert haben, obwohl sie Resistenzen nicht verhindern können.“

Nachdem diese Teilressource nun endlich genutzt wurde, zeichnet sich ein bedeutender Fortschritt ab. „Eine präklinische Studie meiner Kollegin Valentina Comunanza am Candiolo-Institut hat zu einigen Beobachtungen geführt, die eine Neubewertung antiangiogenetischer Wirkstoffe nahelegen.“ Dabei handelt es sich um den monoklonalen Antikörper Bevacizumab, der vor 25 Jahren dazu beitrug, die Rolle von VEGF und Angiogenese bei der Entstehung solider Tumoren aufzuklären.

Die erste Beobachtung betrifft den Breitbandeffekt von Bevacizumab und BRAF-Onkogen-Inhibitoren. Wir wussten, dass letztere die Tumorproliferation kontrollieren, während der monoklonale Antikörper die Tumorblutgefäße „normalisiert“, sie reoxygeniert und die Selektion aggressiverer Tumorklone verhindert. Neu ist ein weiterer, bereits vermuteter und nun bestätigter Effekt von VEGF: Es ist nicht nur ein starker Modulator der Angiogenese, sondern wirkt auch immunsuppressiv. Daher trägt Bevacizumab dazu bei, das Immunsystem vor der Wirkung von VEGF zu schützen, indem es die Bildung von Anti-Tumor-Makrophagen stimuliert. Gleichzeitig aktiviert es zusammen mit dem Anti-BRAF die angeborene und adaptive Immunität und bereitet den Tumor auf die Immuntherapie vor.

Die Antimelanomtherapie wird durch die Ergänzung der Kombination „Anti-BRAF + Bevacizumab“ um einen dritten Wirkstoff noch effektiver: monoklonale Anti-PD1-Antikörper, die die Aktivität sogenannter „Checkpoint“-Proteine dämpfen, welche die Immunantwort auf Tumorzellen verlangsamen. Bussolino bestätigt, dass sich der BRAF-Inhibitor, Bevacizumab und der Anti-Checkpoint-Inhibitor gegenseitig verstärken. „Ihre Kombination sorgt für eine stärkere und länger anhaltende Anti-Tumor-Wirkung, führt in 50 % der Fälle zur Eradikation und etabliert ein immunologisches Gedächtnis, das Rückfällen vorbeugt.“

Dieser neue Therapieansatz, der sich derzeit in der präklinischen Phase befindet, könnte für Melanome mit hoher VEGF-Produktion nützlich sein, die etwa 8 % dieser Tumorart ausmachen. Dies wird kein endgültiger Sieg sein, aber so werden Kriege gewonnen, Schlacht für Schlacht.